El Panel desea dedicar esta Guía a la memoria de nuestro amigo y colega, Ralph Alterowitz. Siempre estaremos agradecidos a sus contribuciones y a su dedicación en el campo de la salud sexual masculina. El trajo solidaridad y alegría a todos aquellos que tuvieron la suerte de trabajar con él.

El propósito de esta guía es proporcionar una estrategia clínica para el diagnóstico y el tratamiento de la disfunción eréctil (ED, erectile dysfunction). Con el empleo del proceso de toma compartida de decisiones como base para la atención, todos los pacientes deberán estar informados acerca de la totalidad de modalidades de tratamiento que no estén contraindicadas, sin importar la invasividad o la irreversibilidad, como tratamientos potenciales de primera línea. Para cada tratamiento, el médico deberá asegurar que el paciente y su pareja tengan un pleno entendimiento de los beneficios y los riesgos/cargas asociados con tal elección.

Dr. Arthur L. Burnett; Dr. Ajay Nehra; Dr. Rodney H. Breau; Dr. Daniel J. Culkin; Martha M. Faraday, PhD; Dr. Lawrence S. Hakim; Dr. Joel Heidelbaugh; Dr. Mohit Khera; Dr. Kevin T. McVary; Dr. Martin M. Miner; Christian J. Nelson, PhD; Dr. Hossein Sadeghi-Nejad; Dr. Allen D. Seftel; y Dr. Alan W. Shindel.

Resumen Ejecutivo: Se conceptualiza al ciclo de respuesta sexual como una serie secuencial de estados psicopatológicos que usualmente ocurren en una progresión ordenada. Estas fases fueron caracterizadas por Masters y Johnson como deseo, excitación, orgasmo y resolución. La disfunción eréctil (ED, erectile dysfunction) puede ser conceptualizada como un deterioro en la fase de excitación de la respuesta sexual; y se define como una incapacidad consistente o recurrente para alcanzar y/o mantener una erección del pene que sea suficiente para obtener satisfacción sexual, incluyendo un desempeño sexual satisfactorio.^{1, 2} El Panel considera que una toma de decisiones compartida es la base para el tratamiento y el manejo de la ED, un modelo que se basa en los conceptos de autonomía y respeto por las personas en el encuentro clínico. También es un proceso en el cual el paciente y el médico determinan juntos el mejor curso para la terapia sobre la base de una conversación acerca de los riesgos, los beneficios y el resultado deseado. Utilizando este abordaje, todos los varones deberán estar informados acerca de la totalidad de las opciones para el tratamiento que no estén médicamente contraindicadas para determinar un tratamiento apropiado. Si bien muchos varones podrán elegir comenzar con la opción menos invasiva, el Panel observa que es válido para los varones comenzar con cualquier tipo de tratamiento, sin importar su invasividad o su reversibilidad. Los varones también podrán elegir posponer el tratamiento. En cada escenario, el papel del médico es asegurar que el varón y su pareja tengan un pleno entendimiento de los beneficios y de los riesgos/cargas de las diversas estrategias para el manejo. (Figura 1)

Métodos: Se condujo una revisión sistemática de la literatura utilizando las bases de datos de los sistemas Pubmed, Embase y Cochrane (fechas de búsqueda: 1 de Enero de 1965 hasta el 29 de Julio del 2017), para identificar las publicaciones revisadas por pares que eran relevantes para el diagnóstico y el tratamiento de la ED. La revisión produjo una base de evidencia de 999 artículos después de la aplicación de los criterios de inclusión/exclusión. Se utilizaron estas mediciones para crear los enunciados de la Guía. Cuando existía evidencia suficiente, se asignó a la magnitud de la evidencia para alguna acción clínica en particular una calificación de fortaleza de grado A (evidencia de alta calidad; alta certeza), B (evidencia de calidad moderada; moderada certeza), o C (evidencia de baja calidad; baja certeza). Los enunciados basados en evidencia que señalan a una Recomendación como Contundente, Moderada o Condicional, fueron desarrollados sobre la base del balance entre los beneficios y los riesgos/cargas para los varones y sus parejas. Cuando existió evidencia insuficiente, se proporciona la información como Principios Clínicos y Opiniones de Expertos.

Enunciados de la Guía:

Evaluación y Diagnóstico:

1. Deberá tomarse una historia clínica, historia sexual e historia psicosocial detallada a los varones que presenten síntomas de disfunción eréctil (ED, erectile dysfunction); se les deberá realizar un examen físico; y deberán pasar por pruebas de laboratorio selectivas. (Principio Clínico)

2. En los varones con disfunción eréctil (ED, erectile dysfunction), se recomienda el uso de cuestionarios validados para evaluar la severidad de la ED, con el fin de medir la efectividad del tratamiento; y para orientar el manejo futuro. (Opinión de Expertos)

3. Deberá informarse a los varones que la ED es un marcador de riesgo para una enfermedad cardiovascular (CVD, cardiovascular disease) y otras condiciones de salud subyacentes que puedan ameritar evaluación y tratamiento. (Principio Clínico)

4. En los varones con ED, deberán medirse los niveles séricos matutinos totales de testosterona. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado C)

5. En algunos varones con ED, podrá ser necesario realizar pruebas y evaluaciones especializadas para orientar el tratamiento. (Opinión de Expertos)

Tratamiento:

6. En los varones en tratamiento por ED, deberá considerarse referirlos a un profesional de salud mental para promover la adherencia con el tratamiento, reducir la ansiedad en el desempeño; e integrar los tratamientos en una relación sexual. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado C)

7. Los médicos deberán ofrecer consejería a los pacientes con ED que tengan comorbilidades que se sabe afectan negativamente la función eréctil, comunicándoles que las modificaciones en el estilo de vida, incluyendo hacer cambios en la dieta y una mayor actividad física, mejoran la salud general y pueden mejorar la función eréctil (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado C)

8. Deberá informarse a los varones con ED acerca de las opciones de tratamiento con el uso de un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 administrado por la vía oral (PDE5i, phosphodiesterase type 5 inhibitor), incluyendo una conversación acerca de los beneficios y los riesgos/cargas, a menos que estén contraindicados. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado B)

9. Cuando se prescribe a los varones un medicamento PDE5i administrado por la vía oral para el tratamiento de la ED, se le deberá dar instrucciones apuntando a maximizar el beneficio/la eficacia. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado C)

10. En los varones a quienes se prescriba medicamentos PDE5i, deberán titularse las dosis a fin de proporcionar una eficacia óptima. (Recomendación

Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado B)

11. Deberá informarse a los varones que deseen la preservación de la función eréctil después del tratamiento del cáncer de próstata con una prostatectomía radical (RP, radical prostatectomy) o con radioterapia (RT), de que el uso precoz de los medicamentos PDE5i después del tratamiento no podrá mejorar la función eréctil espontánea y sin asistencia. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado C)

12. Deberá informarse a los varones con ED y deficiencia de testosterona (TD, testosterone deficiency) que estén considerando el tratamiento para la ED con un medicamento PDE5i, que éstos podrán ser más efectivos si se combinan con una terapia con testosterona. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado C)

13. Deberá informarse a los varones con ED acerca de la opción de tratamiento consistente en un dispositivo de vacío para la erección (VED, vacuum erection device), incluyendo una conversación acerca de los beneficios y los riesgos/cargas. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado C)

14. Deberá informarse a los varones con ED acerca de la opción de tratamiento con alprostadilo intrauretral (IU), incluyendo una conversación acerca de los beneficios y los riesgos/cargas. (Recomendación Condicional; Nivel de la Evidencia: Grado C)

15. En los varones con ED que estén considerando el empleo de alprostadilo administrado por la vía IU, deberá realizarse primero una prueba en el consultorio.

(Principio Clínico)

16. Deberá informarse a los varones con ED acerca de la opción para el tratamiento con inyecciones intracavernosas (ICI, intracavernosal injections), incluyendo una conversación acerca de los beneficios y los riesgos/cargas. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado C)

17. En los varones con ED que estén considerando una terapia con ICI, deberá hacerse una prueba con una inyección en el consultorio. (Principio Clínico)

18. Deberá informarse a los varones con ED acerca de la opción de tratamiento consistente en la implantación de una prótesis peneana, incluyendo conversar acerca de los beneficios y los riesgos/cargas. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado C)

19. Deberá informarse a los varones con ED que hayan decidido someterse a una cirugía de implantación peneana acerca de las expectativas en el postoperatorio.

(Principio Clínico)

20. No deberá realizarse una cirugía de implante de una prótesis peneana en la presencia de alguna infección sistémica, cutánea, o del tracto urinario. (Principio Clínico)

21. Para los varones jóvenes con ED y una oclusión arterial focal pélvica/peneana y sin una enfermedad vascular generalizada documentada o con una disfunción veno-oclusiva, podrá considerarse una reconstrucción arterial peneana. (Recomendación Condicional; Nivel de la Evidencia: Grado C)

22. En los varones con ED, no se recomienda una cirugía venosa peneana. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado C)

23. En los varones con ED, la terapia de ondas de choque extracorpóreas de baja intensidad (ESWT, extracorporeal shock wave therapy) deberá considerarse como tema de investigación. (Recomendación Condicional; Nivel de la Evidencia: Grado C)

24. En los varones con ED, la terapia intracavernosa con células madre deberá ser considerada como tema de investigación. (Recomendación Condicional; Nivel de la Evidencia: Grado C)

25. En los varones con ED, la terapia con plasma rico en plaquetas (PRP, platelet-rich plasma) deberá ser considerada como experimental. (Opinión de Expertos)

SECCIÓN 1: PROPÓSITO

Es el propósito de esta Guía proporcionar orientación a los médicos y a los varones que tienen disfunción eréctil (ED, erectile dysfunction). La guía se centra en cómo reconocer la ED, cómo conducir un proceso diagnóstico válido; y en cómo abordar el tratamiento, con las metas de restaurar la función sexual y mejorar la calidad de vida (QoL, quality of life) del varón y de su pareja, a la vez que se minimizan los eventos adversos (AE, adverse events) y la carga asociada con el diagnóstico y el tratamiento. Las estrategias y los abordajes recomendados en este documento fueron obtenidas a partir de procesos basados en evidencia y en consensos. Existe literatura continuamente en expansión en referencia a la ED; el Panel observa que este documento constituye una estrategia clínica; tiene el propósito de que sea interpretado apreciando un entendimiento dinámico y en continua evolución de las causas de la ED y sus tratamientos. El abordaje más efectivo para algún varón en particular se determina de la mejor manera con él mismo (consultando con su pareja, cuando ello sea aplicable), en colaboración con el médico y tomando plena consideración de la historia, los valores y las metas relevantes para el tratamiento, utilizando un abordaje de toma compartida de decisiones (SDM, shared decision-making). Conforme evolucione y mejore nuestro entendimiento de la ED, las estrategias aquí presentadas serán modificadas, a fin de que mantengan su consistencia con los máximos estándares para el manejo clínico.

SECCIÓN 2: METODOLOGÍA

Revisión sistemática. Se condujo una revisión sistemática para identificar artículos publicados referentes al diagnóstico y tratamiento de la ED. Se realizaron las búsquedas de la literatura en publicaciones en idioma inglés utilizando las bases de datos Pubmed, Embase y Cochrane desde el 1 de Enero de 1965 hasta el 29 de Julio del 2017. Se incorporará la información de los estudios publicados después del punto de corte en la literatura en la siguiente versión de esta Guía. Se excluyó a los estudios preclínicos (por ejemplo, en modelos animales), los comentarios y las editoriales. Los criterios de exclusión adicionales correspondieron a la información que no fue considerada como relevante para la práctica actual (por ejemplo, los reportes acerca de medicaciones que no se encuentran en uso clínico actual, los resultados de modelos de prótesis que ya no están disponibles), los artículos primariamente centrados en una técnica quirúrgica en donde se haya reportado una mínima información o ninguna información acerca de los pacientes o los resultados, aquellos en donde no se hayan reportado resultados o en donde la información referente a los resultados no haya podido ser extraída, o que haya ocurrido un reporte duplicado de resultados que hayan aparecido en otras referencias. Se verificaron las referencias de los artículos de revisión a fin de asegurar la inclusión solamente de información no redundante. La revisión sistemática produjo un total de 999 publicaciones relevantes para la preparación de esta Guía.

Se extrajo la información referente a los tipos de estudios (por ejemplo, revisiones sistemáticas/meta-análisis publicados, estudios randomizados y controlados [RCT, randomized controlled trials, estudios clínicos controlados [CCT, controlled clinical trials], estudios observacionales), los parámetros en el tratamiento (esto es, el tipo de tratamiento, la dosificación, el seguimiento), las características de los pacientes (por ejemplo, la edad, la duración de los síntomas, la severidad de la ED), los resultados (esto es, los efectos en la función eréctil, la calidad de vida [QoL, quality of life]) y los eventos adversos.

Calidad de los Estudios y Determinación de la Fortaleza de la Evidencia. Se evaluó la calidad de las revisiones sistemáticas publicadas utilizando una Herramienta de Medición para Evaluar las Revisiones Sistemáticas (AMSTAR, A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews).¹ Los estudios individuales que fueron RCT o CCT fueron evaluados empleando la herramienta del Sistema Cochrane para Determinar el Riesgo de Sesgo (Cochrane Risk of Bias).² Se determinó la calidad de los estudios caso-control y de los estudios observacionales comparativos utilizando la Escala para la Evaluación de la Calidad de Newcastle-Ottawa (Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale).¹⁰⁰⁴ Como no existe un consenso ampliamente aceptado acerca de la herramienta para la evaluación de la calidad de los estudios observacionales en forma aislada, no se evaluó la calidad de tales investigaciones.

La categorización de la fortaleza de la evidencia es conceptualmente diferente de la calidad de los estudios individuales. La fortaleza de la evidencia se refiere a la evidencia disponible para alguna pregunta particular e incluye no solamente a la calidad de los estudios individuales, sino que también toma en cuenta el diseño del estudio, la consistencia de los hallazgos a lo largo de las investigaciones, la idoneidad de los tamaños de muestra; y la capacidad de poder generalizar las muestras, los contextos y los tratamientos, para los propósitos de la guía. La Asociación Urológica Americana (AUA, American Urological Association) categoriza a la fortaleza de la evidencia como de Grado A (estudios randomizados y controlados [RCT, randomized controlled trials] bien conducidos y altamente generalizables o estudios observacionales excepcionalmente contundentes con hallazgos consistentes), de Grado B (RCT con algunas debilidades en los procedimientos o en la capacidad para generalizar sus hallazgos o estudios observacionales moderadamente contundentes con hallazgos consistentes), o de Grado C (RCT con serias deficiencias en los procedimientos o en su capacidad para generalizar los hallazgos o con tamaños de muestra extremadamente pequeños, o estudios observacionales que son inconsistentes, tienen pequeños tamaños de muestra, o que tienen otros problemas que potencialmente distorsionan la interpretación de los resultados). Por definición, la evidencia de Grado A es aquella en la cual el Panel tiene un alto nivel de certeza, la evidencia de Grado B es aquella en la cual el Panel tiene un nivel moderado de certeza; y la evidencia de Grado C es aquella en la cual el Panel tiene un bajo nivel de certeza.³

Nomenclatura de la AUA: Relacionando el Tipo de Enunciado con la Fortaleza de la Evidencia. El sistema de nomenclatura de la AUA relaciona explícitamente el tipo de enunciado con la fortaleza de la evidencia, su nivel de certeza, la magnitud del beneficio o de los riesgos/cargas y la opinión del Panel con respecto al equilibrio entre los beneficios y los riesgos/cargas (Tabla 1). Las Recomendaciones Contundentes son enunciados o directivas señalando que debe tomarse acción (los beneficios superan a los riesgos/cargas) o que no debe tomarse acción (los riesgos/cargas superan a los beneficios) debido a que un beneficio o un perjuicio neto es substancial. Las Recomendaciones Moderadas son enunciados o directivas señalando que debe tomarse acción (los beneficios superan a los riesgos/cargas) o que no debe tomarse acción (los riesgos/cargas superan a los beneficios) debido a que un beneficio o un daño neto es moderado. Las Recomendaciones Condicionales son enunciados que no son directivas; y que se emplean cuando la evidencia indica que no existe un beneficio o daño neto aparente, o cuando no está claro el balance entre los beneficios y los riesgos/cargas. Los tres tipos de enunciados en su totalidad pueden ser sustentados por evidencia con cualquier grado de fortaleza. Las evidencias con una fortaleza de Grado A que sustentan una Recomendación Contundente o Moderada indican que puede aplicarse el enunciado a la mayoría de los pacientes en la mayor parte de las circunstancias; y que es improbable que la investigación futura modifique la confianza. Las evidencias con una fortaleza de Grado B como sustento de una Recomendación Contundente o Moderada indican que puede aplicarse el enunciado a la mayor parte de los pacientes en la mayoría de las circunstancias, pero que una mejor evidencia podría modificar la confianza. Las evidencias con una fortaleza de Grado C como sustento de una Recomendación Contundente o Moderada indican que puede aplicarse el enunciado a la mayoría de los pacientes en la mayoría de las circunstancias, pero que es probable que una mejor evidencia modifique la confianza. Las evidencias con una fortaleza de Grado C se utilizan solamente en raras ocasiones como sustento de una Recomendación Contundente. Las Recomendaciones Condicionales también pueden ser sustentadas por evidencia con cualquier grado de contundencia. Cuando las evidencias son de una contundencia de Grado A, el enunciado indica que los beneficios y riesgos/cargas parecen estar equilibrados, que la mejor acción depende de las circunstancias del paciente; y que es improbable que la investigación futura modifique la confianza. Cuando se utiliza la evidencia con una contundencia de Grado B, los beneficios y los riesgos/cargas parecen estar equilibrados; y la mejor acción a tomarse también depende de las circunstancias de los pacientes individuales; y una mejor evidencia podría modificar la confianza. Cuando se utiliza la evidencia con una contundencia de Grado C, existe incertidumbre con respecto al equilibrio entre los beneficios y los riesgos/cargas, las estrategias alternativas serían igualmente razonables; y es probable que una mejor evidencia modifique la confianza.

Para algunos problemas clínicos, había muy poco o ningún sustento a partir del cual elaborar enunciados basados en evidencia. Cuando aparecieron vacíos en la evidencia, el Panel proporcionó orientación en la forma de Principios Clínicos u Opinión de Expertos, alcanzándose el consenso utilizando una técnica de Delphi modificada si emergían diferencias de opiniones.⁴ Un Principio Clínico es un enunciado acerca de un componente de la atención clínica en donde existe un amplio acuerdo entre los urólogos u otros médicos, para el cual puede o no puede haber evidencia disponible en la literatura médica. La Opinión de Expertos se refiere a un enunciado, al cual se arribó mediante un consenso del Panel, que está basado en el entrenamiento clínico de sus integrantes, su experiencia, su conocimiento y su entendimiento, para el cual no existe evidencia.

Proceso. El Panel dedicado a la Disfunción Sexual Masculina (Male Sexual Dysfunction) fue creado en el año 2013 por el Área de Educación e Investigación de la Asociación Urológica Americana (American Urological Association Education and Research, Inc.). El Comité de Guías para la Práctica (PGC, Practice Guidelines Committee) de la AUA seleccionó a los Presidentes Colegiados del Panel, quienes a su vez designaron a los miembros adicionales del Panel, quienes tenían experticia específica en esta área. La AUA condujo un proceso detallado de revisión por pares. El borrador de las Guías fue distribuido a 35 revisores pares. El Panel revisó y discutió todos los comentarios; y revisó el borrador todas las veces que fue necesario. Una vez terminada, la Guía fue enviada para su aprobación al Comité de Guías para la Práctica, al Comité de Ciencia y Calidad (Science and Quality Council) y posteriormente a la Junta Directiva (Board of Directors) de la AUA para su aprobación final. Los fondos para el Panel fueron proporcionados por la AUA; los miembros del Panel no recibieron ninguna remuneración por su trabajo.

 

SECCIÓN 3: ANTECEDENTES

Definición. Se define a la disfunción eréctil (ED, erectile dysfunction) como la incapacidad de alcanzar y/o mantener una erección del pene que sea suficiente para un desempeño sexual satisfactorio.⁵ El Panel también respalda la definición de disfunción eréctil emitida por el Cuarto Consenso Internacional en Medicina Sexual (Fourth International Consultation on Sexual Medicine), que señala que la ED es la incapacidad consistente o recurrente para alcanzar y/o mantener una erección del pene que sea suficiente para obtener satisfacción sexual.⁶

Conceptualización de la ED. La sexualidad es un aspecto particularmente complejo de los seres humanos. La función sexual depende de capacidades intactas a nivel anatómico, fisiológico y en el comportamiento, pero ésta se da en un contexto de múltiples aspectos, incluyendo las creencias y los valores de un varón en referencia a la sexualidad y la masculinidad, en su crianza y aspectos socioculturales, en la relación con su pareja y en la calidad de dicha relación, así como en las creencias y los valores de su pareja en referencia a la actividad sexual. Ningún otro aspecto del funcionamiento de los seres humanos toca tantos componentes de la identidad de un varón ni alcanza este grado de complejidad.

En este complejo contexto humano, el Panel conceptualiza a la ED como la incapacidad de alcanzar y/o mantener una rigidez suficiente del pene como para lograr la satisfacción sexual. El Panel respalda que, al tomar conciencia de esta perspectiva, se comuniquen todos los aspectos del proceso en el cual los médicos apoyen y orienten a los varones y a sus parejas en la evaluación, el diagnóstico y la elección del manejo.

Una amplia evidencia indica que la ED es un marcador de riesgo para la presencia de condiciones médicas subyacentes tratables; las cuales, de quedar sin tratamiento, reducen la calidad y la duración de la vida (por ejemplo, diabetes no diagnosticada, enfermedad cardiovascular).^{7, 8} Adicionalmente, la ED puede afectar negativamente la salud mental del varón, su relación y su bienestar general. En consecuencia, la presencia de ED proporciona una oportunidad para enfocar potencialmente múltiples temas que afectan la salud general del varón.

Toma Compartida de Decisiones (SDM, shared decision-making). La SDM es la base de la atención centrada en el paciente, aplicando los conceptos de autonomía y respeto por las personas en el encuentro clínico.¹⁰⁰⁵ La SDM es un proceso en el cual la información acerca de la mejor evidencia disponible en cuanto a los procedimientos diagnósticos y los tratamientos es compartida por los médicos y los pacientes. Luego, los pacientes reciben apoyo durante el proceso de toma de decisiones, a fin que expresen sus preferencias y valores que finalmente les lleve a una elección informada, alineada con tales preferencias y valores.⁹ La SDM se basa en la suposición que señala que es deseable la autodeterminación individual y que la autonomía del paciente tiene su mejor apoyo en una firme relación con un médico informado y comprometido que respete la competencia y la capacidad del paciente para tomar decisiones.⁹ Para que sea efectivo, este proceso requiere del compromiso tanto del médico como del paciente. El compromiso del médico incluye comunicar con objetividad y claridad en referencia a la condición del paciente y acerca de las opciones disponibles para el diagnóstico y el tratamiento, utilizando lenguaje y conceptos que sean entendibles para el paciente.^{10, 11} Este compromiso incluye una toma de conciencia en referencia a que el conocimiento en salud varía ampliamente entre los pacientes; y que los pacientes en todos los niveles de conocimiento en salud podrán tener dificultades para aplicar con objetividad la información acerca de los beneficios y los riesgos/cargas de las diversas opciones para el manejo.¹¹ Este compromiso también requiere que el médico sea consciente de que los factores sociales, culturales, religiosos, educacionales y de otra índole son determinantes importantes y válidos para la selección del tratamiento.^{12, 13} El compromiso de los pacientes incluye su voluntad para absorber la información, formular preguntas y expresar claramente sus preferencias y valores, así como los de su pareja. Este proceso da como resultado compartir la información y la responsabilidad, permitiendo una decisión colaborativa acerca de los planes para el diagnóstico y el tratamiento. Debido a la complejidad de la sexualidad y al impacto de una relación sexual en la vida del varón, el Panel respalda fuertemente que se invite a la pareja del varón para que participe en este proceso siempre que sea posible y clínicamente apropiado.

Tratamiento de la ED.  Si bien los principios que subyacen al tratamiento de la ED son los mismos para todos los varones – restaurar o mejorar la función sexual, mejorar la salud física general y optimizar la calidad de vida y el bienestar para el varón y su pareja – cada varón que llega a la consulta con ED es único en su género. Cada varón trae al encuentro clínico no solamente sus síntomas, sino también su grado de incomodidad; sus condiciones de salud asociadas; las preocupaciones de su pareja y los temas referentes a la calidad de la relación; y su contexto sociocultural, educacional y religioso. Determinar un tratamiento apropiado requiere que el varón, su médico; e idealmente su pareja, recorran todos estos temas con el fin de arribar a una elección de tratamiento que esté en línea con las prioridades y valores del varón y de su pareja. Deberá informarse a los varones acerca de la totalidad de las opciones para el tratamiento que no estén médicamente contraindicadas y se les deberá apoyar en el proceso de toma compartida de decisiones, para determinar el tratamiento apropiado. Si bien muchos varones podrán elegir comenzar con las opciones menos invasivas (por ejemplo, medicaciones administradas por la vía oral), el Panel observa que es válido para los varones comenzar con cualquier tipo de tratamiento, sin importar su invasividad o su reversibilidad. Los varones también podrán elegir adelantar el tratamiento. En cada escenario, el papel del médico es asegurar que el varón y su pareja tengan un pleno entendimiento de los beneficios y los riesgos/cargas de las diversas estrategias para el manejo. Deberá recomendarse fuertemente a todos los varones, sin importar la decisión para tratar la ED, para que se enfoquen todos los problemas médicos subyacentes que puedan contribuir con la ED y que constituyan factores de riesgo independientes para tener una mala salud, una peor calidad de vida y una menor sobrevida.

Epidemiología. Se estima que hasta 30 millones de varones en los Estados Unidos y 150 millones de varones en todo el mundo están afectados por la ED.^{14, 15} Se encuentran bien reconocidos los factores de riesgo independientes para la ED y la enfermedad cardiovascular (CVD, cardiovascular disease), e incluyen a los siguientes: la edad, el hábito de fumar, diabetes mellitus, hipertensión, dislipidemia, depresión, obesidad y un estilo de vida sedentario.^16-19 Existe evidencia abrumadora que señala que el mecanismo subyacente más común para la ED es vascular; y que la CVD y la ED comparten etiologías así como su fisiopatología.^20-22 El grado de la ED correlaciona fuertemente con la severidad de la CVD; y estudios recientes sugieren que la ED puede ser considerada como un marcador centinela en los varones con CVD oculta.^{23, 24} Los síntomas de la ED pueden preceder un evento cardiovascular en hasta unos cinco años.^{25, 26} Adicionalmente, cuando la ED se presenta en varones más jóvenes, predice un aumento marcado (hasta de 50 veces) en el riesgo para desarrollar eventos cardíacos futuros, sugiriendo que los varones jóvenes con ED en particular se beneficiarían de una búsqueda de factores de riesgo para desarrollar CVD y de las respectivas intervenciones.²⁷ El mayor número de varones con factores de riesgo para desarrollar CVD va en paralelo con el aumento a nivel mundial en la prevalencia de la ED.^{15, 28-30}

Hipertensión. La hipertensión es una condición altamente prevalente, la cual afecta a un 29.1% de los adultos en los Estados Unidos entre los años 2011 y 2012.³¹ Está frecuentemente asociada con la ED; y a menudo contribuye con su etiología (por ejemplo, las lesiones estenóticas arteriales relacionadas con la hipertensión). Esta condición se encuentra presente en un 38% a un 42% de los varones con ED; y aproximadamente un 35% de los varones con hipertensión tienen algún grado de ED.^32-35

Dislipidemia. Los resultados de la Encuesta Nacional sobre Salud y Nutrición (National Health and Nutrition Examination Survey) (2003-2006) indican que aproximadamente un 53% de los adultos en los Estados Unidos tienen anormalidades en los lípidos.³⁶ Hasta un 42.4% de los varones con ED también tienen hiperlipidemia.³³ Los niveles elevados del colesterol total y del colesterol asociado a las lipoproteínas de baja densidad están significativamente correlacionados con una ED moderada a severa.³³ Los varones con una función eréctil pobre a muy pobre tuvieron el doble de probabilidades de tener valores elevados de la relación entre colesterol total/colesterol asociado a las lipoproteínas de alta densidad en comparación con los varones con una buena y muy buena función eréctil.³⁷

Diabetes mellitus. La ED es una de las complicaciones más comunes de la diabetes mellitus. Dependiendo de la severidad y de la duración de la diabetes, la prevalencia de la ED fluctúa desde un 20% a un 85%.^{32, 38, 39} Con un incremento proyectado en el número de pacientes con diabetes a 29 millones para el año 2050, también se espera un incremento correspondiente en aquellos con ED. Aproximadamente un 20% de los varones con ED también tuvieron diabetes.³³ El Estudio sobre el Envejecimiento de los Varones en Massachusetts (Massachusetts Male Aging Study) reportó una prevalencia de la ED ajustada para la edad en un 28% para los varones con diabetes en comparación con un 10% en los varones sin diabetes (un riesgo aumentado en 3 veces).¹⁹ La prevalencia de la ED es mayor en los varones con diabetes que son mayores de 50 años de edad, cerca del doble de lo hallado en varones apareados para la edad y sin diabetes (45.8% contra 24.1%). Adicionalmente, un aumento en el riesgo relativo para desarrollar ED estuvo asociado con una mayor duración de la diabetes.³⁷ Se sabe que la ED ocurre en una edad más temprana en los varones con diabetes en comparación con aquellos que no tienen dicha condición.³⁸ En algunos casos, la ED puede ser una manifestación de una diabetes mellitus previamente no diagnosticada, lo cual subraya la importancia de hacer un tamizaje en los varones con ED en busca de factores de riesgo relacionados con la diabetes.

Otras comorbilidades no cardiovasculares. Otras comorbilidades o factores de riesgo comúnmente asociados con la ED incluyen a las siguientes: depresión, el hábito de fumar, la eyaculación prematura (PE, premature ejaculation), los síntomas del tracto urinario bajo (LUTS, lower urinary tract symptoms) secundarios a una hiperplasia prostática benigna (BPH, benign prostatic hyperplasia) y a otras causas de disfunción miccional, tales como la vejiga hiperactiva. En 3 encuestas realizadas en varones con ED, la depresión fue reportada por un 11% y la PE por aproximadamente un 30% a un 60% de los que respondieron.³³ Varios estudios han documentado una fuerte asociación entre los LUTS y la ED. Los LUTS y la BPH, los cuales han sido reportados hasta en un 72% de los varones con ED, son factores de riesgo independientes entre sí y comparten factores de riesgo tanto no cardiovasculares (por ejemplo, la edad, los trastornos mentales) como cardiovasculares (por ejemplo, obesidad, hipertensión, diabetes mellitus).^40-43 Estas relaciones subrayan la importancia de evaluar la ED en los varones que se presentan con estas condiciones comunes.

 

SECCIÓN 4: EVALUACIÓN Y DIAGNÓSTICO

Abordaje para el Diagnóstico. Se identificó literatura insuficiente como para que constituya una base de evidencia en el diagnóstico de la ED en la práctica clínica. En consecuencia, esta sección está primariamente basada en Principios Clínicos u Opiniones de Expertos. Esta sección tiene como propósito proporcionar a los médicos y a los varones que lleguen a la consulta, un marco de trabajo para determinar si es apropiado un diagnóstico de ED; no tiene como fin reemplazar el juicio y la experticia del médico individual que atiende a algún varón en particular.

1. Deberá tomarse una historia clínica, historia sexual e historia psicosocial detallada a los varones que presenten síntomas de disfunción eréctil (ED, erectile dysfunction); se les deberá realizar un examen físico; y deberán pasar por pruebas de laboratorio selectivas. (Principio Clínico)

Se conceptualiza al ciclo de la respuesta sexual como una serie secuencial de estados psicopatológicos que usualmente ocurren en una progresión ordenada; estas fases fueron caracterizadas por Masters y Johnson como deseo, excitación, orgasmo y resolución. Puede conceptualizarse a la ED como un deterioro en la fase de excitación de la respuesta sexual; sin embargo, es probable que una afección en la excitación tenga efectos en el interés sexual del varón y en su capacidad para alcanzar un orgasmo.^{44, 45} Adicionalmente, los varones pueden tener un entendimiento inadecuado del ciclo de respuesta sexual y pueden confundir los cambios en el deseo sexual, en el periodo de orgasmo/refractario (por ejemplo, eyaculación precoz o rápida); y las condiciones tales como la enfermedad de Peyronie (PD, Peyronie’s disease) con la ED. Es importante obtener información referente a una reducción o ausencia de la libido, dado que un tratamiento exitoso de la ED no se enfocará en este problema; y podrá continuar generando frustración y ansiedad para el varón y su pareja. Por estas razones, es necesario preguntar en una forma bien pensada, detallada y con compasión acerca de las preocupaciones referentes a la esfera sexual. Dado que muchos varones se sienten incómodos al tocar el tema de sus preocupaciones sexuales con un médico, es crítico que el médico comience con el interrogatorio.^{46, 47}

Cuando la preocupación con la cual llega el varón es la ED, deberá realizarse una evaluación detallada y un examen físico dirigido. Puede ser difícil efectuar una evaluación detallada de las preocupaciones en la esfera sexual en un contexto clínico en donde la molestia principal no es la ED; sin embargo, hacer preguntas básicas acerca de la salud sexual deberá ser un estándar en la atención en cualquier encuentro en el cual se converse acerca de las condiciones o se contemple hacer intervenciones que puedan tener influencia en la vida sexual de un varón.

Historia médica, sexual y psicosocial. La etiología de la ED a menudo es multifactorial. Los factores por considerar en una historia médica general cuando un varón se presenta con ED incluyen a los siguientes: la edad, las condiciones médicas y psicológicas de comorbilidad, cirugías previas, medicaciones, historia familiar de enfermedad vascular y el uso de substancias. Los factores de riesgo comunes para la ED incluyen a las siguientes: enfermedad vascular, uso de tabaco, enfermedades neurológicas, endocrinopatías, efectos colaterales relacionados con medicamentos y problemas psicosociales. Los problemas vasculares son particularmente importantes, debido a que, en algunos casos, éstos pueden mejorar con intervenciones en el estilo de vida, tales como cambios en la dieta, perder peso y aumentar la actividad física (ver el Enunciado N° 7 en la Guía).

Las preguntas clave referentes a la ED incluyen identificar la aparición de los síntomas, la severidad de los mismos, el grado de molestia que generan, la especificación acerca de si el problema involucra alcanzar y/o mantener una erección, factores situacionales (por ejemplo, solamente cuando es con una pareja, solamente con parejas específicas), la presencia de erecciones nocturnas y/o matutinas, la presencia de erecciones masturbatorias; y el uso previo de una terapia erectogénica.⁴⁷ La presencia de erecciones nocturnas y/o matutinas sugiere (pero no confirma) un componente psicógeno de los síntomas de ED que pudieran beneficiarse con una investigación en mayor detalle. Información importante adicional incluye si los síntomas se han mantenido estables o si son progresivos; un empeoramiento de los síntomas puede sugerir la presencia de comorbilidades subyacentes progresivas, particularmente las comorbilidades cardiovasculares, las cuales se requiere enfocar en una manera definitiva. La categorización de la severidad de la ED involucra integrar los hallazgos de la historia y el examen físico, las respuestas al contenido de los cuestionarios y cualquier otra prueba diagnóstica que se haya realizado.

Es importante distinguir a la ED de la eyaculación prematura (PE, premature ejaculation) o de la eyaculación precoz, la cual se define como la eyaculación antes o poco después de la penetración del pene,⁴⁸ lo cual lleva a una subsecuente pérdida de la erección debido a la fase de resolución; y desde el periodo refractario, un intervalo después de la eyaculación/orgasmo en el cual el pene lo logra una erección y que tiende a incrementarse en su duración conforme aumenta la edad del varón. También se requiere tener información acerca de los cambios en la libido, el orgasmo y la morfología del pene (por ejemplo, la posible presencia de la PD). Deberá determinarse el momento de aparición de los síntomas específicos en relación con la aparición de la ED, puesto que estos síntomas pueden ser las causas primarias de la ED o los efectos secundarios de la condición de ED.

La(s) pareja(s) sexual(es) del varón juega(n) un papel clave para determinar la idoneidad y la eficacia de cualquier intervención.^{12, 47} La situación clínica ideal es aquella en la cual las evaluaciones y las conversaciones referentes al tratamiento incluyan a la pareja. Si el varón tiene una pareja, entonces deberán evaluarse los puntos de vista de ella en referencia a la ED; y deberá valorarse el tratamiento, siempre que sea posible. Los detalles adicionales, tales como el género de la pareja, la duración de la relación, los problemas interpersonales/de la relación que estén activos o que no hayan sido resueltos, los puntos de vista de la pareja en referencia a la sexualidad, así como los problemas de salud/sexuales de la pareja, son útiles para apoyar al varón en la evaluación de la ED y para seleccionar una estrategia de manejo apropiada.

Examen físico. Deberán evaluarse los signos vitales, incluyendo al pulso y la presión arterial en reposo. La obesidad es un indicador clave para el riesgo de desarrollo de la ED.⁴⁹ Deberá considerarse evaluar la circunferencia de la cintura.⁵⁰ El índice de masa corporal (BMI, body mass index) es una alternativa, pero tiene menor especificidad para la adiposidad central, la cual es un indicador más contundente para la presencia de alguna enfermedad cardiovascular subyacente. El examen físico general deberá incluir una evaluación de signos de deficiencia de testosterona (TD, testosterone deficiency) (por ejemplo, ginecomastia, vello facial/púbico/axilar poco desarrollado). El examen genital deberá incluir una evaluación de la presencia de lesiones en la piel del pene y la localización/configuración del meato uretral. Si el varón estuviera considerando la implantación de una prótesis peneana o una intervención quirúrgica, entonces la documentación de una menor longitud del pene en un estado de flaccidez (una aproximación de la longitud en la erección) puede ser información útil para orientar las expectativas en cuanto a los resultados.

El examen del pene en busca de deformidades ocultas o de lesiones en placa deberá hacerse sosteniendo al mismo y palpándolo desde el hueso púbico hasta el surco coronal.⁵¹ No deberá tomarse a la presencia/ausencia de una placa palpable como evidencia definitiva de una deformidad peneana clínicamente relevante, tal como la PD. Si se sospechara la presencia de PD, entonces deberán llevarse a cabo procedimientos diagnósticos (por ejemplo, una prueba de inyección intracavernosa de alprostadilo [ICI, intracavernous injection]; ver la Guía de la AUA referente a la Enfermedad de Peyronie). Puede evaluarse la consistencia general del tejido peneano. El examen del escroto podrá incluir una evaluación general de la piel del mismo y la palpación de los testículos apuntando a determinar su tamaño, consistencia y localización. No se requiere realizar un examen de tacto rectal (DRE, digital rectal examination) para la evaluación de la ED; sin embargo, la hiperplasia benigna de próstata (BPH, benign prostate hyperplasia) es una condición comórbida común en los varones con ED y puede ameritar su evaluación y tratamiento. Como la BPH/síntomas del tracto urinario bajo (LUTS, lower urinary tract symptoms) son comorbilidades comunes y se detectan al mismo tiempo que la ED, deberá considerarse una evaluación y una terapia apropiada para estas condiciones. En busca de una descripción detallada de la BPH/LUTS; por favor, vea la Guía de la AUA referente a estos temas. El DRE también podrá permitir una evaluación del reflejo bulbocavernoso, lo cual proporciona información acerca de la integridad neural de la pelvis. Sin embargo, la ausencia del reflejo bulbocavernoso no es en sí diagnóstica; puesto que dicho reflejo está ausente hasta en un 30% de los pacientes normales.⁵¹ Deberá considerarse un DRE para los varones con TD que puedan proceder posteriormente con una terapia con testosterona.

Pruebas de laboratorio seleccionadas. Con la posible excepción de los niveles séricos de testosterona, glucosa/hemoglobina A1c; y, en algunos casos, los lípidos séricos, ningún estudio de rutina realizado en el suero tiene probabilidad de alterar el manejo de la ED. Sin embargo, los estudios en el suero son un componente importante de la evaluación, debido a que pueden proporcionar información acerca de la etiología de la ED y revelar la presencia de condiciones adicionales que requieran tratamiento. Los estudios básicos apropiados que el médico tratante pueda solicitar en algunos varones, si no estuvieran disponibles resultados recientes de pruebas de laboratorio incluyen a los siguientes: nitrógeno ureico (BUN, blood urea nitrogen)/creatinina, lípidos en ayunas, glucosa o hemoglobina A1c en ayunas; y testosterona en horas de la mañana (ver el Enunciado N° 4 en la Guía). Los estudios de la función tiroidea (por ejemplo, la hormona estimulante del tiroides, T4 libre) y el antígeno prostático específico (PSA, prostate specific antigen) pueden ser apropiados para algunos varones con ED. Si se detectaran niveles séricos elevados del PSA durante la evaluación de la ED, entonces deberá ofrecerse una consejería apropiada; por favor, ver la Guía de la AUA en referencia a la detección precoz del cáncer de próstata en busca de más información.¹⁰⁰⁶

La importancia de los factores psicológicos. Los factores psicológicos (por ejemplo, depresión, ansiedad, conflictos en las relaciones), así como los problemas psicosexuales, pueden ser factores contributorios primarios o secundarios para la ED.^{52, 53} Los varones pueden no apreciar que la depresión, la ansiedad, el estrés y los conflictos en las relaciones pueden interferir con los procesos fisiológicos necesarios para la función eréctil. Una conversación en profundidad de estos problemas con los varones y sus parejas es un componente clave de la educación para los pacientes y puede promover la aceptación de incorporar a un experto en salud mental/sexualidad en el plan de tratamiento. Involucrar a un experto en salud mental con el conocimiento y la experiencia para enfocar los temas referentes a la sexualidad con los varones y con sus parejas puede beneficiar a la mayoría de los pacientes (ver el Enunciado N° 6 en la Guía); y ello deberá considerarse fuertemente cuando los problemas no resueltos parezcan estar afectando a la relación sexual.^54-56 En las situaciones en la cuales sea probable que se desarrolle una ED de presentación súbita o severa (por ejemplo, en los varones en quienes se considera una terapia definitiva para cánceres en la pelvis), o en aquellos casos con problemas psicosociales complejos (por ejemplo, historia de traumas sexuales, disfunción sexual prolongada/de por vida), es crítica la inclusión precoz de una experticia psicosexual en el equipo de tratamiento, para el desarrollo de un plan de tratamiento efectivo y que sea factible.

2. En los varones con disfunción eréctil (ED, erectile dysfunction), se recomienda el uso de cuestionarios validados para evaluar la severidad de la ED, con el fin de medir la efectividad del tratamiento; y para orientar el manejo futuro. (Opinión de Expertos)

Los cuestionarios validados cuantifican la severidad y las consecuencias de la ED (por ejemplo, molestia, satisfacción sexual, impacto en la relación). Estos instrumentos, o la incorporación de sus contenidos como parte de la historia y de las entrevistas en el seguimiento, son útiles para medir la efectividad del tratamiento y para ajustar los planes para el manejo sobre la base de los resultados a lo largo del tiempo. Pueden utilizarse para medir la función eréctil sin asistencia en comparación con la función eréctil con el tratamiento o con los diversos tratamientos (por ejemplo, con dosis diferentes de las medicaciones). Los cuestionarios también pueden proporcionar una oportunidad para iniciar una conversación acerca de la ED cuando los problemas sexuales no sean el motivo de presentarse a la consulta. Observar que los cuestionarios no generarán un puntaje válido para el varón que no sea sexualmente activo. En algunos contextos, un cuestionario validado en una versión abreviada será lo más apropiado; ejemplos de ello incluyen al Puntaje para la Dureza de la Erección (EHS, Erection Hardness Score)⁵⁷ y el Inventario para la Salud Sexual de los Varones (SHIM, Sexual Health Inventory for Men).⁵⁸ El EHS es un instrumento con un solo rubro que le solicita a los varones que califiquen la dureza de la erección en una escala que va desde 0 (el pene no se agranda) hasta 4 (el pene está completamente duro y plenamente rígido). El instrumento SHIM está constituido por cinco preguntas con puntajes de 1 al 5; puntajes totales en 22-25 se interpretan como ausencia de ED; 17-21 como ED leve, 12-16 como ED leve a moderada, 8-11 como ED moderada; y 5-7 como ED severa.

Para las consultas en especialidades cuando la ED es el problema motivo de la visita, un instrumento más detallado, tal como es el formato completo del Índice Internacional de la Función Eréctil (IIEF, International Index of Erectile Function) podrá ser más útil.^{59, 60}

Las encuestas con múltiples componentes (por ejemplo, el IIEF) permiten hacer una evaluación breve pero atinada de la función sexual en los varones. El instrumento IIEF consiste en 15 preguntas que cuantifican 5 dominios (deseo sexual, función eréctil, satisfacción con el coito, función eyaculatoria/orgásmica, satisfacción sexual global). El dominio de la función eréctil (EF, erectile function) cuantifica la severidad de la ED en una escala de 5-30; puntajes en 26-30 son consistentes con una función eréctil normal, valores en 18-25 son consistentes con una ED leve, puntajes en 11-17 son consistentes con una ED moderada; y valores ≤10 son consistentes con una ED severa.⁶⁰ Observar que el instrumento SHIM a veces es descrito como el IIEF-5, debido a que utiliza cinco de las seis preguntas que están incluidas en la subescala de función eréctil en el IIEF, pero la interpretación de los rangos de los puntajes es diferente. Los médicos deberán ser conscientes de que los grados clínicamente significativos de mejora en la función eréctil dependen de la severidad inicial de los síntomas, siendo necesarias mayores mejoras para obtener resultados satisfactorios en los varones que tienen síntomas más severos de inicio.⁶¹ El Cuestionario sobre la Salud Sexual de los Varones (Male Sexual Health Questionnaire) también proporciona una evaluación en mayor profundidad de la función sexual.⁶² Dicho instrumento posee 25 preguntas que constituyen subescalas para los rubros Erección, Eyaculación y Satisfacción. También está disponible una versión de cuatro preguntas para la subescala de Eyaculación, apuntando a medir la disfunción eyaculatoria.⁶³

3. Deberá informarse a los varones que la ED es un marcador de riesgo para una enfermedad cardiovascular (CVD, cardiovascular disease) y otras condiciones de salud subyacentes que puedan ameritar evaluación y tratamiento. (Principio Clínico)

Los marcadores de riesgo son atributos que predicen una mayor probabilidad de la presencia de alguna condición patológica, pero que no son parte de la vía causal. La ED es un marcador de riesgo para la CVD sistémica.^{25, 26, 64} La relación entre la ED y una CVD clínicamente evidente fue planteada originalmente sobre la base de un modelo clínico de factores de riesgo compartidos (incluyendo a la hipertensión, el hábito de fumar y la diabetes) y a una presumible superposición de los mecanismos fisiopatológicos que incluyen a la inflamación, la disfunción endotelial y la aterosclerosis.⁶⁵ A principios de los años 2000, los estudios longitudinales desarrollados acerca de la CVD y la ED sugirieron una relación de dos vías, de manera tal que los pacientes con CVD presentan una mayor probabilidad de tener ED; y que los pacientes con ED tienen una mayor probabilidad para desarrollar CVD en el futuro, aun cuando se hagan los ajustes para los factores de riesgo compartidos.^{28, 66-68} La Conferencia de Consenso de Princeton (Princeton Consensus Conference), una reunión de diversas especialidades que se centró en la preservación de la función cardíaca y optimizar la salud sexual, identificó a la ED como un marcador de riesgo substancial e independiente para el desarrollo de CVD.⁶⁹ Los resultados del Estudio sobre la Prevención del Cáncer de Próstata (Prostate Cancer Prevention Trial) indicaron que la presencia de ED era un predictor contundente de eventos cardíacos futuros, al igual que el hábito de fumar o una historia familiar de infarto miocárdico.⁶⁶ Más recientemente, el grupo QRISK incorporó a la ED como un factor de riesgo independiente en su modelo actualizado para el riesgo cardiovascular a 10 años, con la presencia de la ED confiriendo un riesgo 25% mayor en los varones promedio en una edad mediana.⁷⁰

El diagnóstico de la ED proporciona una oportunidad clave para conversar y enfocarse en el riesgo cardiovascular. El médico deberá comunicar este mayor riesgo al varón con ED, a su pareja, y a otros médicos relevantes (por ejemplo, al médico de atención primaria), de manera tal que se puedan discutir e implementar las referencias y las intervenciones apropiadas. El diagnóstico de la ED, junto con su interferencia asociada en la vida sexual, podrá motivar una reevaluación de las opciones en el estilo de vida y crear la motivación para hacer cambios en el comportamiento que finalmente puedan disminuir los riesgos vasculares futuros y mejorar la función eréctil.¹⁶

Como la enfermedad vascular y la ED frecuentemente coexisten, deberán considerarse los posibles riesgos cardíacos de la actividad sexual. Se ha asociado a la actividad sexual con un mayor riesgo para el desarrollo de eventos cardíacos, si bien el riesgo absoluto es pequeño, particularmente en los varones que se involucran con regularidad en otras actividades físicas.⁷¹  Si hubiera incertidumbre acerca de la tolerancia al ejercicio de un varón y su idoneidad para realizar actividad sexual, entonces se le deberá referir para una evaluación profunda de la reserva cardíaca, por un cardiólogo.

Los criterios Princeton III proporcionan orientación con respecto a cuándo se amerita realizar una evaluación cardíaca antes de tratar la ED, al calificar a los pacientes como de bajo riesgo, riesgo intermedio o alto riesgo.⁶⁹ Los pacientes de bajo riesgo podrán ser tratados por la ED sin que se realice una evaluación cardiovascular adicional. Los pacientes de bajo riesgo también incluyen a los varones con enfermedad cardíaca diagnosticada que están en capacidad de hacer ejercicio con ausencia de síntomas cardíacos o con mínimos síntomas cardíacos. Los pacientes de bajo riesgo también incluyen a los varones con enfermedad cardíaca diagnosticada que han sido exitosamente sometidos a procedimientos de revascularización (por ejemplo, implantes [stents] en las arterias coronarias, injerto de un bypass coronario), los varones asintomáticos con hipertensión, los varones con insuficiencia cardíaca de grado bajo (por ejemplo, insuficiencia cardíaca de los tipos I y II según la Asociación Cardiológica de Nueva York [NYHA, New York Heart Association Class I and II]) y los varones con enfermedad valvular cardíaca leve. Todos los varones restantes con condiciones cardiovasculares requieren pasar por una consulta de cardiología y ser sometidos a una evaluación cardíaca adicional.

4. En los varones con ED, deberán medirse los niveles séricos matutinos totales de testosterona. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado C)

Deberán medirse los niveles de testosterona total en todos los varones con ED para determinar si estuviera presente una deficiencia de testosterona (TD, testosterone deficiency), definida como testosterona total <300 ng/dL, con la presencia de síntomas y signos. En el Estudio Europeo sobre el Envejecimiento de los Varones (European Male Aging Study) los síntomas consistentes en erecciones matutinas débiles, poco deseo sexual, ED, incapacidad de realizar actividad vigorosa, depresión y fatiga, estuvieron significativamente asociados con los niveles de testosterona. Los tres síntomas sexuales tuvieron una relación inversa con los niveles de testosterona, de manera tal que tanto más bajos tales valores, tanto más síntomas sexuales fueron reportados.⁷² Los varones que son diagnosticados con deficiencia de testosterona deberán ser evaluados y recibir consejería de acuerdo con la Guía de la AUA para la Evaluación y Manejo de la Deficiencia de Testosterona (AUA Guideline on The Evaluation and Management of Testosterone Deficiency).¹⁰⁰⁷

Los niveles circulantes de testosterona varían sustancialmente en los varones saludables; y son influidos por fluctuaciones episódicas y diurnas, por variaciones diarias y estacionales, por la presencia de enfermedad aguda y crónica, así como por el uso de medicaciones.⁷³ Estos factores pueden explicar la variabilidad intraindividual de aproximadamente un 10% en las muestras tomadas de la misma persona a la misma hora del día con uno a tres días de diferencia o con tres meses de diferencia.⁷³ Las variaciones di runas también son substanciales. Los niveles en altas horas de la tarde pueden ser aproximadamente un 20% menores con respecto a los valores matutinos en los varones jóvenes, pero la diferencia puede ser tan grande como de un 50%, con una diferencia mucho menor en los varones de menor edad.^{74, 75} En consecuencia, idealmente, deberán obtenerse las muestras en horas de la mañana.⁷⁵

Deberán obtenerse por lo menos dos mediciones de los niveles séricos de testosterona total antes de hacer un diagnóstico de TD. Si los valores fueran similares y <300 ng/dL, entonces podrá diagnosticarse al paciente con TD. Si los valores fueran discrepantes, entonces podrá obtenerse una tercera muestra de acuerdo con el criterio del médico. Ni deberán medirse los niveles de testosterona en los varones durante una enfermedad aguda, lo cual puede dar como resultado valores artificialmente bajos.⁷⁶ Otras condiciones, tales como las enfermedades crónicas y el uso de ciertos medicamentos (por ejemplo, los opioides),⁷⁷ también pueden alterar los valores de la testosterona. Los médicos deberán ser conscientes de que puede existir una variabilidad substancial en los valores de acuerdo con los tipos de pruebas; y que los laboratorios típicamente tienen definiciones diferentes del “rango normal.” Por favor, ver la Guía de la AUA acerca de este tópico en busca de una orientación más detallada.¹⁰⁰⁷

Fortaleza de la evidencia. La mayoría de los estudios que documentaron el rango de los valores de testosterona en los varones fueron observacionales y muchos no se centraron en los valores de la testosterona como resultado primario.

5. En algunos varones con ED, podrá ser necesario realizar pruebas y evaluaciones especializadas para orientar el tratamiento. (Opinión de Expertos)

Para algunos varones con ED, por lo general en aquellos que presentan historias complejas, podrá ser necesario realizar pruebas especializadas y una evaluación en mayor detalle. Las situaciones que podrán requerir tal evaluación incluyen a los varones con ED con las siguientes condiciones 1) ser jóvenes, 2) que tengan una fuerte historia familiar de enfermedad cardíaca, 3) que tengan una historia de haber sufrido traumatismos en la pelvis, 4) que hayan fallado con terapias previas para la ED, 5) que tengan una fuerte probabilidad de una etiología psicogénica primaria, 6) que tengan concomitantemente la enfermedad de Peyronie; y que hayan tenido ED de por vida.

Las pruebas especializadas deberán tomarse solamente si los hallazgos fueran a afectar el manejo. Las pruebas deberán ser tomadas por un examinador especializado que esté familiarizado con la interpretación de los resultados. Para minimizar la carga, deberá establecerse a priori cómo será interpretado y utilizado un resultado dado (por ejemplo, para influir en la selección del manejo, para determinar la necesidad de que el paciente sea referido a un especialista).

Pruebas para la Tumescencia y Rigidez Nocturnas del Pene. Las pruebas para evaluar la tumescencia nocturna del pene involucran la colocación de dos extensómetros (strain gauges) en el tallo del pene para medir la rigidez de su radio durante las horas del sueño. Se utiliza el dispositivo a lo largo de varias noches de sueño para cuantificar el número, la rigidez y la duración de las erecciones nocturnas.^{78, 79} Esta prueba ha sido históricamente empleada para diferenciar las etiologías psicogénicas de las orgánicas en la ED, con la suposición de que los varones con ED psicogénica tendrían preservación de las erecciones peneanas nocturnas. Sin embargo, la prueba es propensa a tener resultados falsos negativos y puede ser menos útil en los varones que tienen alteraciones en su patrón de sueño.

Pruebas en el consultorio. La prueba con la inyección intracavernosa de alprostadilo (ICI, intracavernous injection) evalúa la función veno-oclusiva del pene. En la prueba con la ICI, se inyecta un agente erectogénico (por ejemplo, prostaglandina E1, papaverina, y/o fentolamina) en los cuerpos cavernosos del pene.^{80, 81} Se evalúa la función eréctil entre 5-10 minutos después de la inyección; y típicamente después de una estimulación sexual (por ejemplo, masturbación, exposición a estimulación sexual audiovisual). Para algunos varones, el tono simpático y la ansiedad involucrada con una inyección en el pene realizada en el consultorio puede superar la actividad del agente inyectado, llevando a un diagnóstico falso positivo de ED.^{82, 83} En tales casos, se recomienda repetir la prueba.⁸⁴ Adicionalmente a proporcionar información acerca del estado vascular del pene, la prueba para evaluar la función eréctil en el consultorio puede ser útil para determinar la presencia de deformidades peneanas, tales como la PD (ver la Guía de la AUA: Enfermedad de Peyronie [PD, Peyronie’s Disease]).

Podrá combinarse un estudio de ultrasonido dúplex del pene (DUS, penile duplex ultrasound) con la ICI para producir una evaluación más detallada y cuantitativa de la respuesta vascular del pene, incluyendo a la insuficiencia arterial.⁸⁰ El DUS también permite la observación de placas y/o fibrosis de la túnica y de los cuerpos cavernosos. El DUS es un procedimiento con diversos matices; y deberá ser realizado solamente por urólogos con amplia experiencia y entrenamiento en la técnica.

El DUS es actualmente el estándar de oro en la evaluación vascular del pene, puesto que es un procedimiento mínimamente invasivo y proporciona información contundente acerca de tanto el flujo arterial de ingreso a los cuerpos cavernosos como la capacidad veno-oclusiva del pene.⁸⁰ Esta información puede ser de utilidad para lo siguiente:

• Diferenciación de una etiología primaria psicogénica contra orgánica en la ED
• Evaluación de la función arterial en los varones que amerite que sean vistos por un cardiólogo (por ejemplo, los varones con ED de origen predominantemente vascular)
• Identificación de los varones con disfunción veno-oclusiva severa que da como resultado ED y que es improbable que respondan a la terapia médica
• Identificación de los varones jóvenes que puedan ser candidatos para someterse a procedimientos de revascularización del pene

Los parámetros clave derivados del DUS incluyen a la velocidad sistólica máxima (PSV, peak systolic velocity [tasa del flujo sanguíneo arterial en los cuerpos cavernosos en el inicio de la sístole) y la velocidad al final de la diástole (EDV, end diastolic velocity [tasa de flujo sanguíneo arterial en los cuerpos cavernosos al final de la diástole]). Se miden las velocidades en cm/segundo. Algunas autoridades recomiendan hacer la evaluación de la PSV y la EDV antes de una ICI y después de una ICI con estimulación sexual. Sin embargo, una PSV en un estado de flaccidez es un pobre predictor de una PSV después de la ICI.⁸⁵

Se han aplicado diferentes puntos de corte para la PSV y la EDV apuntando a diagnosticar la insuficiencia arterial y la disfunción veno-oclusiva. Por lo general, se considera a una PSV <30 cm/segundo como evidencia de insuficiencia arterial (ED arteriogénica o vascular); y se considera a una EDV >5 cm/segundo como consistente con una disfunción veno-oclusiva. El Índice Resistivo (Resistive Index) (definido como PSV-EDV/PSV) es una evaluación adjunta de la disfunción veno-oclusiva que es preferida por algunos expertos. Se han señalado a valores del Índice Resistivo >0.80 como indicadores de una función veno-oclusiva normal.⁸⁶ Es interesante señalar que los varones con niveles muy bajos de la PSV (<25 cm/segundo) tienen un riesgo 3 veces mayor para sufrir eventos cardíacos mayores en comparación con los varones que presentan niveles de la PSV >35 cm/segundo.⁸⁷

La biotesometría es un término inespecífico para una prueba que tiene como propósito evaluar la presencia de neuropatías periféricas. Se ha aplicado la biotesometría en el pene, más comúnmente colocando un dispositivo que administra vibraciones con una intensidad controlada y consistente. Se aplica este dispositivo en diversas localizaciones en el pene (típicamente en el glande, pero posiblemente en otros lugares); y se cuantifica la mínima cantidad de intensidad de la vibración que es detectable por el paciente. Luego, podrá compararse este umbral con la sensibilidad a la vibración en otras partes del cuerpo (por ejemplo, en la yema de los dedos). Los umbrales más bajos en la detección implican una mayor sensibilidad y nervios periféricos intactos. La vibración para evaluar a los mecanorreceptores es la modalidad más comúnmente utilizada para la biotesometría; sin embargo, también podrá evaluarse a las fibras nerviosas sensibles al toque ligero y las nociceptivas utilizando la aplicación de estímulos filosos en comparación con romos y/o de fríos contra calientes. La biotesometría puede ser informativa, pero existe poca información que sugiera que lleve a cambios substantivos en el manejo en la mayoría de los casos.

Pruebas invasivas. La cavernosometría cuantifica la presión al interior de los cuerpos cavernosos después de una ICI; y es primariamente útil para establecer un diagnóstico de disfunción veno-oclusiva. Típicamente se realiza una cavernosometría juntamente con una cavernosografía (instilación al interior de los cuerpos cavernosos de una substancia radio-opaca, permitiendo hacer una localización detallada de cualquier área de fuga). Se realiza el procedimiento mediante la canulación de los cuerpos cavernosos con dos agujas en alas de mariposa; se obtienen las mediciones de la presión con una cánula, mientras que se utiliza la otra para hacer una infusión de un agente erectogénico, seguido por la infusión continua de una solución salina inyectable con o sin una substancia radio-opaca para mantener una erección rígida.

Una presión >60 mm Hg al interior de los cuerpos cavernosos a unos 10 minutos después de una ICI es consistente con una función veno-oclusiva normal. Existen mediciones adicionales con un interés potencial, incluyendo al flujo para mantener la erección (el volumen de una infusión de solución salina para mantener una presión fija en los cuerpos cavernosos, siendo el valor normal < 3-5 mL/minuto), la caída en la presión (la declinación en la presión al interior de los cuerpos cavernosos después de haber terminado la infusión, considerándose a <45 mm Hg/30 segundos como normal); y la gradiente del flujo de ingreso en la arteria braquial (la diferencia entre las presiones de la arteria braquial y los cuerpos cavernosos, considerándose como normal un valor <30 mm Hg). Rara vez se realiza una cavernosometría y una cavernosografía en esta era moderna. Adicionalmente, no se recomienda hacer una cirugía para la disfunción veno-oclusiva (ver el Enunciado N° 22 en la Guía), haciendo que la localización anatómica con la cavernosonografía sea por lejos irrelevante.

La Angiografía Pudenda Interna Selectiva (SIPA, Selective Internal Pudendal Angiography) es un medio para determinar con precisión el flujo de ingreso arterial del pene; y se realiza después de una ICI, puesto que el flujo en los cuerpos cavernosos es muy bajo en un estado de flaccidez como para permitir que se obtenga información que pueda interpretarse. La SIPA involucra la canulación de la arteria pudenda interna y la infusión de una substancia de contraste radio-opaca para delinear la anatomía de las arterias del pene.⁸⁸ La SIPA está indicada en aquella rara circunstancia de un paciente joven con insuficiencia arterial (confirmada con DUS y que más frecuentemente es el resultado de un traumatismo) que pueda ser candidato para ser sometido a un procedimiento de revascularización.

Pruebas misceláneas. Se ha utilizado una variedad de modalidades alternativas para evaluar la ED, incluyendo a los potenciales evocados somatosensoriales pudendos, la electromiografía de los cuerpos cavernosos, el tiempo del reflejo bulbocavernoso y la respuesta simpática de la piel). No está clara en la actualidad la utilidad clínica de estas pruebas; no se recomienda utilizarlas por fuera de un contexto de investigación.⁸⁹

 

SECCIÓN 5: TRATAMIENTO

Marco de Trabajo para el Tratamiento. El Panel respalda el empleo de un marco de trabajo para el tratamiento que no esté basado en los varones que pasan por diversos tratamientos para la ED en orden de invasividad o reversibilidad (ver el Apéndice A: Algoritmo para la Disfunción Eréctil). Si bien muchos varones podrán elegir comenzar el tratamiento con las opciones menos invasivas (por ejemplo, con medicamentos administrados por la vía oral), cualquier tipo de tratamiento como terapia inicial es una opción válida. Para cada tratamiento, el papel del médico es asegurar que el varón y su pareja tengan un pleno entendimiento de los beneficios y de los riesgos/cargas asociados con dicha elección.

6. En los varones en tratamiento por ED, deberá considerarse referirlos a un profesional de salud mental para promover la adherencia con el tratamiento, reducir la ansiedad en el desempeño; e integrar los tratamientos en una relación sexual. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado C)

El Panel conceptualiza a la ED como la incapacidad para alcanzar y/o mantener una rigidez peneana suficiente para la satisfacción sexual que ocurre en el complejo contexto psicosocial que incluye a los antecedentes y las creencias del varón acerca de la sexualidad, de su pareja; y de los valores de su pareja en relación con la sexualidad. Los factores psicosociales informan e influyen en todos los aspectos del funcionamiento sexual. El Panel observa que los efectos placebo ocurren confiablemente en los estudios acerca de los tratamientos para la ED (por ejemplo, los Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 [PDE5i, phosphodyesterase 5 inhibitors]) en los cuales los varones cumplen con los criterios para el diagnóstico para una ED de causas orgánicas; estos efectos sugieren que aun en los varones con ED de origen orgánico, es probable que ellos tengan necesidades aun no satisfechas referentes al apoyo psicosocial y en las relaciones durante el tratamiento de la ED.

La psicoterapia y la consejería psicosexual se centran en ayudar a los pacientes y a sus parejas a mejorar la comunicación referente a sus preocupaciones sexuales, reducir la ansiedad relacionada con involucrarse en una situación sexual y durante una situación sexual; y conversar acerca de las estrategias para integrar a los tratamientos de la ED en su relación sexual. Muchos varones evitan utilizar tratamientos para la ED o discontinúan el uso de tratamientos efectivos para la ED debido a sus creencias acerca de una pérdida de la masculinidad y por el malestar relacionado con una posible falla en una situación sexual. Para los varones con una ED predominantemente psicogénica, los profesionales de la salud deberán ofrecerles referirlos a psicoterapia, sea como una alternativa al tratamiento médico o como un adjunto al tratamiento médico. La ED psicogénica por lo general es impulsada por la ansiedad del varón relacionada con la capacidad para alcanzar una erección. Los tratamientos médicos pueden ser efectivos en estas situaciones, pero la adición de psicoterapia o de una consejería psicosexual puede ayudar a los varones a utilizar las medicaciones con mayor efectividad y finalmente dejar las terapias médicas para la ED.

Una variada serie de estudios indica que el apoyo y la orientación por parte de profesionales de salud mental para los varones con ED y su pareja pueden aumentar la probabilidad de tener éxito en el tratamiento. En estudios que evaluaron los resultados de las terapias médicas con y sin psicoterapia, los resultados por lo general fueron mejores en los grupos que recibieron el tratamiento combinado. Por ejemplo, Banner y Anderson (2007) asignaron en forma randomizada a 53 varones con ED psicogénica para que utilicen sildenafil administrado como agente único o sildenafil en combinación con una terapia cognitiva y del comportamiento para las parejas. Después de 4 semanas, más varones en la condición combinada cumplieron con los criterios para definir el éxito en la subescala de función eréctil del Índice Internacional de la Función Eréctil (IIEF-EF, International Index of Erectile Function-Erectile Function) (48%) y en la subescala de Satisfacción Global (65.5%) en comparación con la condición tratada solamente con sildenafil (29% y 37.5%, respectivamente).⁹⁰ Cuando se agregó una terapia cognitiva-del comportamiento al grupo que recibió sildenafil como único tratamiento, las tasas de éxito se tornaron comparables a las del grupo de tratamiento combinado original. Melnick et al. (2012) asignaron en forma randomizada a 30 varones con ED psicogénica para ser tratados con sildenafil como única terapia, o a una condición combinada.⁹¹ Se utilizaron tres preguntas del Inventario para la Satisfacción con el Tratamiento de la Disfunción Eréctil (EDITS, Erectile Dysfunction Inventory of Treatment Satisfaction) para evaluar la satisfacción con el tratamiento, la confianza en involucrarse en una actividad sexual; y la naturalidad en involucrarse en una actividad sexual. Tanto al final del tratamiento como a tres meses después del mismo, los varones en el grupo que solamente recibió la terapia y el grupo del tratamiento combinado tuvieron puntajes significativamente más altos en las tres preguntas en su totalidad en comparación con el grupo que solamente recibió sildenafil. Titta et al. (2006) asignaron en forma randomizada a 57 varones para ser tratados con una ICI de alprostadilo para una ED posterior a una prostatectomía radical o una cistectomía que no preservaron los nervios o a una ICI en combinación con consejería sexual.⁹² La intervención de consejería involucró educación acerca del uso exitoso de una ICI y una terapia sexual a corto plazo. A 18 meses después de la cirugía, los puntajes en el instrumento IIEF-EF fueron más elevados, con significancia estadística, en el grupo que recibió el tratamiento combinado (26.5) en comparación con el grupo que recibió solamente una ICI (24.3) (observar que la magnitud de la diferencia no es clínicamente significativa). Los puntajes en las otras subescalas del instrumento IIEF también fueron significativamente mayores en el grupo que recibió el tratamiento combinado en comparación con el grupo que recibió solamente la ICI. Más pacientes en el grupo combinado estuvieron en capacidad de hacer exitosamente una transición a sildenafil administrado en una dosis de 100 mg (27.5%) en comparación con el grupo que recibió solamente una ICI (17.8%). La tasa de abandonos en el grupo de tratamiento combinado fue 0% en comparación con 28.6% en el grupo que recibió solamente la ICI.

En estudios que compararon a la terapia de combinación médica y psicoterapia contra solamente una psicoterapia, los grupos tratados con la combinación también exhibieron una mayor mejoría en comparación con las modalidades de únicos tratamientos. Por ejemplo Wylie et al. (2003) asignaron en forma randomizada a 45 parejas para que reciban psicoterapia como único tratamiento o psicoterapia en combinación con un dispositivo de vacío.⁹³ Una mayor proporción de parejas reportaron una mejora en el grupo de tratamiento combinado (84%) en comparación con el grupo que recibió solamente psicoterapia (60%).

Adicionalmente, los estudios randomizados por lo general reportaron mejoras significativas en los resultados con las terapias psicológicas en comparación con los cuidados usuales o con los grupos control con listas de espera. Tres estudios basados en la Internet acerca de terapias cognitivas-del comportamiento y terapias de Masters y Johnson modificadas demostraron en su totalidad mejoras en el funcionamiento sexual en comparación con los grupos control.^94-96 Meta-análisis realizados en seis estudios que compararon a la terapia en grupos contra un control en listas de espera o contra ninguna terapia revelaron una reducción significativa en la persistencia de la ED en asociación con la terapia de grupos (RR [riesgo relativo] = 0.40; intervalo de confianza [IC] al 95%: 0.17-0.98; p<0.05).⁹⁷ Tres estudios reportaron tasas de persistencia de la ED a seis meses de seguimiento; el efecto del tratamiento siguió siendo significativo (RR= 0.43; IC al 95%: 0.26-0.72; p<0.05). Para los varones después de una prostatectomía, los estudios reportaron una mayor probabilidad de utilizar ayudas para la erección en comparación con ninguna terapia cuando los varones recibieron consejería de pares o consejería por enfermeras⁹⁸; y tuvieron una mejor función eréctil, con tasas de abandonos más bajas cuando se añadió la psicoterapia a un protocolo médico para la ED.⁹⁹

Fortaleza de la evidencia. La evidencia más fuerte disponible incluye a una revisión sistemática de gran calidad y a un meta-análisis, así como a un pequeño grupo de estudios randomizados. Los problemas que complican la interpretación de esta literatura son los diversos abordajes terapéuticos utilizados, las diversas mediciones de los resultados que se emplearon y el rango de tipos de pacientes evaluados. Los tamaños de muestra en muchos estudios fueron pequeños. Los estudios fluctuaron en su calidad desde un bajo a un elevado riesgo de sesgo, con la mayoría de los estudios que se encontraron en el rango de riesgo bajo a moderado debido a la falta de información acerca de la randomización y la asignación. En general, si bien existe evidencia consistente que señala que las intervenciones psicológicas son efectivas, existe una falta de una cantidad de evidencia de buena calidad suficiente para algún tipo en particular de intervención psicológica en un tipo particular de grupos de pacientes.

 

1. Los médicos deberán ofrecer consejería a los pacientes con ED que tengan comorbilidades que se sabe afectan negativamente la función eréctil, comunicándoles que las modificaciones en el estilo de vida, incluyendo hacer cambios en la dieta y una mayor actividad física, mejoran la salud general y pueden mejorar la función eréctil (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado C)

La presencia de ED indica la probable presencia de otras condiciones, particularmente los factores de riesgo cardiovascular. Una variedad de literatura que se ha centrado en las intervenciones en el estilo de vida, realizadas en varones con diversas comorbilidades que a menudo están presentes en los varones con ED, indica que estas intervenciones pueden tener pequeños efectos positivos en la función eréctil; y efectos positivos más amplios en la salud general. La presentación del varón para hacer una evaluación de la ED crea una oportunidad para que el médico ponga énfasis a él y a su pareja acerca de la importancia de un estilo de vida saludable para la salud general y la calidad de vida; y también como apoyo para obtener una función eréctil óptima y aumentar la probabilidad de que los tratamientos de la ED sean efectivos.

 

Varones con condiciones metabólicas. Esposito et al. (2004) asignaron en forma randomizada a varones obesos con ED (n= 110) sin hipertensión, diabetes, o hipercolesterolemia a un grupo de intervención para que pierdan peso y             que hagan mayor actividad física, o a un grupo que solo iba a recibir información general.¹⁰⁰ Después de dos años, el Índice de Masa Corporal (BMI, Body Mass Index) disminuyó más y la actividad física aumentó más en el grupo sometido a la intervención en comparación con el grupo que recibió la intervención general. El puntaje promedio en el instrumento IIEF-5 mejoró de 13.9 a 17.0 en el grupo que fue sometido a la intervención, pero se mantuvo estable en el grupo que recibió la información general (13.5 a 13.6). Más varones en el grupo sometido a la intervención alcanzaron puntajes de 22 o más en el instrumento IIEF-EF (n= 17) en comparación con el grupo que recibió la información general (n= 3). Esposito et al. (2006) asignaron en forma randomizada a varones con el síndrome metabólico (n= 65) para que reciban una dieta mediterránea o una dieta control.¹⁰¹ La presencia de ED no fue un criterio de inclusión. A dos años de seguimiento, los varones en el grupo sometido a la intervención tuvieron una mejor función endotelial y mejores marcadores inflamatorios (proteína C-reactiva) en comparación con el grupo control. Los puntajes en el instrumento IIEF aumentaron más en el grupo sometido a la intervención (de 14.4 a 18.1) en comparación con lo registrado en el grupo control (14.9 a 15.2). Más varones en el grupo sometido a la intervención alcanzaron un puntaje de 22 o más en el instrumento IIEF-5 (n= 13) en comparación con el grupo control (n= 2). Esposito et al. (2009) reportaron a 209 varones con ED o a varones con factores de riesgo significativos para desarrollar ED que fueron sometidos a una intervención intensiva en cuanto a cambios en el estilo de vida (recomendaciones específicas acerca de cómo reducir el peso corporal, aumentar la actividad física y mejorar la calidad de la dieta).¹⁰² La intervención incluyó sesiones con un nutricionista, así como orientación individualizada acerca del ejercicio. Se ofreció a los participantes en el grupo control información general oral y por escrito acerca de elecciones de alimentos saludables y aumentar la actividad física sin recomendaciones especialmente adaptadas. Más varones en el grupo sometido a la intervención tuvieron puntajes que indicaron ausencia de ED a dos años (n= 58) en comparación con el grupo control (n= 40). Collins et al. (2013) asignaron en forma randomizada a varones con sobrepeso/obesos (n= 185) para ser sometidos a una intervención con recursos para perder peso (Recursos SHED-IT, SHED-IT Resources), a la misma intervención más acceso a una página web con retroalimentación por vía electrónica, o a un grupo control en una lista de espera.¹⁰³ A seis meses de seguimiento, los dos grupos sometidos a las intervenciones para perder peso habían bajado 4.7 y 3.7 Kg, respectivamente. Un análisis realizado solamente en los varones con ED al inicio (31.2% de la muestra) indicó un incremento significativo con un promedio de 3.3 puntos en el instrumento IIEF-5; el grupo en la lista de espera tuvo una reducción promedio de 0.9 puntos. Los autores observan que esta investigación no involucró ningún contacto directo con los participantes y no prescribió regímenes dietarios o de ejercicios. Khoo et al. (2010) asignaron en forma randomizada a varones obesos con una dieta no complicada o con diabetes de tipo 2 tratada con hipoglicemiantes orales (n= 25) o sin diabetes (n= 19) para que consuman una dieta baja en calorías utilizando reemplazos de las comidas y los compararon contra un tercer grupo de varones obesos y no diabéticos que estaban recibiendo una dieta control.¹⁰⁴ La ED no fue un criterio de inclusión. Después de ocho semanas, los puntajes en el instrumento IIEF-5 aumentaron significativamente (de 17.8 a 20.0 en el grupo que no tuvo diabetes y de 8.1 a 10.3 en el grupo con diabetes) en los dos grupos de intervención, mas no así en el grupo control. Khoo et al. (2013) colocaron a 90 varones obesos en una dieta baja en calorías y los asignaron en forma randomizada para que realicen ejercicios de moderada intensidad (<150 minutos/semana) o a ejercicio de alta intensidad (200-300 minutos/semana).¹⁰⁵ A seis meses de seguimiento, los varones en el grupo sometido al régimen de alta intensidad tuvieron mayores aumentos en el instrumento IIEF-5 (de 18.1 a 20.7), en comparación con el grupo sometido al régimen de baja intensidad (18.3 a 20.1), pero la diferencia entre los grupos fue pequeña (0.8 puntos). Las mediciones de los niveles de testosterona libre, los niveles séricos de la globulina ligadora de las hormonas sexuales y la testosterona total en el suero también mejoraron en el grupo sometido a la intervención de alta intensidad. Wing et al. (2010) asignaron en forma randomizada a 372 varones con sobrepeso y diabetes de tipo 2 para ingresar en un grupo de apoyo y educación en diabetes o a un grupo de intervención intensiva en el estilo de vida que involucró sesiones individuales y grupales para perder peso y aumentar la actividad física.¹⁰⁶ Estos resultados provienen de un subgrupo de varones que participaron en el estudio Look AHEAD y completaron el instrumento IIEF al inicio y a un año de seguimiento. A un año, el grupo sometido a la intervención intensiva había perdido más peso y estuvo en una mejor condición física en comparación con el grupo que recibió solamente apoyo, pero la magnitud de la mejora fue pequeña – 17.3 a 18.6 en el grupo sometido a la intervención intensiva y 18.3 a 18.4 en el grupo que recibió apoyo. En el grupo sometido a la intervención intensiva, un 22% reportaron una mejora de la ED, un 70% se mantuvieron igual; y un 8% reportaron un empeoramiento de los síntomas. En el grupo que recibió el apoyo, un 23% reportaron mejoría, un 57% se mantuvieron igual; y un 20% reportaron un empeoramiento de los síntomas.

Varones con condiciones cardiovasculares. Lamina et al. (200) asignaron en forma randomizada a 50 varones hipertensos con ED a una intervención de entrenamiento con ejercicios o a una condición control.¹⁰⁷ Se excluyó a los varones que eran obesos, diabéticos, los que fumaban, o que tuvieron otras condiciones cardíacas o renales. El ejercicio consistió en tres sesiones por semana durante ocho semanas. El grupo sometido a los ejercicios tuvo mayores mejoras en el instrumento IIEF-EF (11.5 a 15.1) en comparación con el grupo control (8.1 a 8.9), pero hay que observar que el puntaje al final del tratamiento en el grupo sometido al ejercicio se mantiene en el rango moderado de la ED. Begot et al. (2015) asignaron en forma randomizada a 86 varones que habían experimentado recientemente un infarto miocárdico para un programa de caminatas en casa o a un grupo control con los cuidados usuales; la mayoría de los varones (84%) tuvieron ED.¹⁰⁸ Después de un mes, un 93% de los varones en el grupo control tuvieron cierto grado de ED, tal como se determinó con el instrumento IIEF-EF, con un 44% que tuvieron ED severa, un 33% que tuvieron ED moderada; y un 16% que tuvieron ED leve a moderada. En contraste, solamente un 12% de los varones en el grupo asignado a la caminata tuvieron ED; y la totalidad de ellos estuvieron en la categoría leve. Kalka et al. (2013, 2015) evaluaron a 138 varones que habían sido sometidos a un tratamiento invasivo por enfermedad cardíaca isquémica y que tuvieron puntajes de 21 o menos en cuatro preguntas del instrumento IIEF-5.^{109, 110} Los varones fueron asignados en forma randomizada para ingresar en un grupo de rehabilitación cardíaca o a un grupo control no sometido a rehabilitación. La rehabilitación cardíaca consistió en un entrenamiento de intervalos de resistencia tres veces por semana y a un entrenamiento de acondicionamiento y resistencia general dos veces por semana. Después de seis meses, el puntaje promedio en las cuatro preguntas del instrumento IIEF-5 fue significativamente mayor en el grupo sometido a la intervención (14.4) en comparación con el grupo control (12.4).

En general, estos resultados sugieren que los cambios dietarios, la pérdida de peso y los aumentos en la actividad física mejoran la salud general, alivian las comorbilidades asociadas con la ED; y dan como resultado pequeñas mejoras en la función eréctil en general; y pueden llevar a mejoras clínicamente significativas en un subgrupo de varones. Adicionalmente, el Panel observa que dada la amplia evidencia de que los fumadores de cigarrillos se encuentran en un mayor riesgo para desarrollar ED, deberá ofrecerse consejería a los varones fumadores acerca de los beneficios en la salud general por dejar de fumar.¹¹¹

Fortaleza de la evidencia. Aunque la mayoría de los estudios disponibles son estudios randomizados, se evaluó a diversas poblaciones de pacientes. Estas incluyen a varones con sobrepeso u obesos, que tienen síndrome metabólico o diabetes de tipo 2, o que tienen diversos tipos de condiciones cardiovasculares. La mayoría de los estudios no fueron diseñados tomando en cuenta a la ED como resultado primario; en consecuencia, no todos los pacientes tuvieron ED. Las intervenciones en los estilos de vida fueron variables en cuanto a los tipos de ejercicio y de cambios dietarios, así como en la duración de las intervenciones. Los estudios en este grupo de investigaciones fluctuaron en cuanto a su calidad desde un alto a un bajo riesgo de sesgo, con cerca de la mitad que estuvieron en la categoría de alto riesgo, debido a la falta de información acerca de la randomización y la asignación. Si bien parece ser generalmente cierto que las mejoras en la salud general también pueden mejorar la función eréctil, hace falta una cantidad suficiente de evidencia de buena calidad para una intervención en particular en un tipo particular de grupo de pacientes.

7. Deberá informarse a los varones con ED acerca de las opciones de tratamiento con el uso de un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 administrado por la vía oral (PDE5i, phosphodiesterase type 5 inhibitor), incluyendo una conversación acerca de los beneficios y los riesgos/cargas, a menos que estén contraindicados. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado B)

Los PDE5i administrados por la vía oral y aprobados por la Administración de Alimentos y Drogas (FDA, Food and Drug Administration) que están disponibles para el manejo de la ED en los Estados Unidos incluyen a sildenafil, tadalafil, vardenafil y avanafil. Una variedad de otros PDE5i ha sido aprobada para utilizarse en otros países.

El mecanismo de acción para la totalidad de los PDE5i es similar. Estos medicamentos inhiben la acción de la enzima fosfodiesterasa de tipo 5, consistente en la ruptura de la guanosina monofosfato cíclica (cGMP, cyclic guanasine monophosphate). Esta inhibición da como resultado un aumento de la concentración de la cGMP en los cuerpos cavernosos del pene, lo cual causa relajación del músculo liso en la vasculatura de los cuerpos cavernosos, dando como resultado una mayor dureza y duración de la erección en los varones con ED que tienen una vasculatura suficientemente intacta.

Contraindicaciones. El empleo de medicaciones que contienen nitrato en combinación con un PDE5i puede causar una caída precipitada en la presión arterial; los varones que toman nitratos con regularidad no deberán utilizar los medicamentos PDE5i. Deberá recomendarse a los varones que emplean nitroglicerina sublingual por angina que no empleen esta medicación dentro de las 24 horas de haber tomado un PDE5i; y posiblemente por más tiempo en caso de utilizar un PDE5i que tenga una vida media prolongada (por ejemplo, tadalafil). Muchas otras medicaciones también pueden interactuar o influir potencialmente con el metabolismo de la PDE5i, incluyendo a los siguientes: antidepresivos, antimicóticos, antihipertensivos y los medicamentos contra la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) / síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El médico que prescriba los PDE5i deberá estar bien versado acerca de todas las contraindicaciones potenciales con la medicación.

En busca de una discusión detallada de las contraindicaciones cardiovasculares en el uso de los PDE5i, vea la orientación señalada en las Guías Princeton III.⁶⁹ En los varones con deterioro hepático o renal leve a moderado o en los varones con una injuria de la médula espinal, los PDE5i deberán emplearse con precaución, por lo menos de inicio en dosis bajas, dado el potencial para un  metabolismo retardado. En los varones con enfermedad renal o hepática severa, por lo general no se recomienda el uso de los PDE5i.

Eficacia. Las medicaciones PDE5i han sido extensivamente estudiadas; cerca de un cuarto de millón de varones han sido evaluados, provenientes de la población general con ED^# y aproximadamente 25,000 varones de diversas poblaciones especiales* han sido evaluados (por ejemplo, diabetes, BPH (hiperplasia prostática benigna [benign prostate hyperplasy])/LUTS (síntomas del tracto urinario bajo [lower urinary tract symptoms]), post-prostatectomía, post-injuria de la médula espinal). La mayoría de los estudios realizados en varones provenientes de la población general con ED involucraron el uso a demanda de las medicaciones (aproximadamente un 90%). De los cuatro medicamentos aprobados por la FDA, la mayoría de los varones han recibido sildenafil o vardenafil, con relativamente menos varones a los cuales se administró tadalafil; y con información limitada acerca de avanafil (menos de 2,000 varones).

# Los estudios referentes a la población general con ED incluyeron a los varones que tenían una variedad de condiciones subyacentes que podrían contribuir con los síntomas de la ED, sin haber seleccionado a los varones por alguna condición en particular.

* Los estudios realizados en poblaciones especiales reclutaron explícitamente a varones con alguna condición subyacente específica (por ejemplo, diabetes, BPH/LUTS, post-prostatectomía radical, etc.).

 

Población general con ED. Los resultados de los estudios y ensayos individuales, incluyendo a los análisis que consolidaron la información de múltiples investigaciones^112-303 y los reportes de las revisiones sistemáticas publicadas^304-319 sugieren los siguientes hallazgos mayores:

1) Los medicamentos PDE5i, particularmente sildenafil, tadalafil y vardenafil, parecen tener una eficacia similar en la población general con ED. La eficacia relativa es menos clara en el caso de avanafil, debido a que la literatura publicada es limitada. En general, la literatura carece de estudios en los cuales se haya comparado a las medicaciones entre sí. Sin embargo, dado el gran número de estudios y participantes en general, es probable que cualquier diferencia entre las medicaciones más frecuentemente estudiadas se haría evidente. El patrón de una eficacia similar entre las medicaciones es consistente a lo largo de las diversas mediciones de la función eréctil. La medición más frecuentemente utilizada en los estudios fue la subescala de disfunción eréctil en el instrumento IIEF. La Tabla 2 presenta los cambios (mínimo, máximo, promedio) en los puntajes del instrumento IIEF-EF de acuerdo con las medicaciones desde el inicio previo al tratamiento hasta después del tratamiento en el caso de los estudios que proporcionaron información extraíble; la magnitud de los cambios en las medicaciones es similar.

 

TABLA 2: Población General con ED: Cambios en los puntajes del Instrumento IIEF-EF desde el Inicio Antes del Tratamiento hasta Después del Tratamiento
Tratamiento	# en los grupos de estudio^	Mínimo	Máximo	Media
Placebo	62	-1.60	7.10	+1.78
Sildenafil	26	+1.70	+11.75	+9.00
Tadalafil	37	+1.98	+12.00	+7.82
Vardenafil	26	+5.30	+12.90	+8.80
Avanafil	5	+5.50	+9.40	+8.10

 

^ El término “grupo en el estudio” se refiere a un grupo de pacientes que experimentaron el mismo tratamiento (por ejemplo, que recibieron placebo, fueron tratados con un medicamento activo, recibieron una dosis particular de una medicación activa) para quienes los datos fueron extraíbles.

IIEF-EF: Índice Internacional de la Función Eréctil (IIEF, International Index of Erectile Function), rubro función eréctil (EF, Erectile Function)

Cuando se consolidó la información del subgrupo de estudios que proporcionaron información suficiente para realizar los meta-análisis (aproximadamente un 60% de los estudios incluidos en la Tabla precedente), los análisis produjeron valores similares a lo largo de las medicaciones activas (en busca de las tablas referentes a las mediciones adicionales frecuentemente utilizadas y sus gráficas asociadas, ver el Apéndice B).

2) Los efectos de dosis y respuesta a lo largo de las medicaciones PDE5i son pequeños y no lineales (esto es, al duplicarse la dosis no se duplica el efecto). Las dosis más elevadas pueden producir mayores efectos promedio, pero los grupos de dosis por lo general no tuvieron una diferencia estadísticamente significativa, a menos que se hayan comparado dosis extremadamente bajas contra dosis extremadamente elevadas. La magnitud de los mayores efectos promedio con las dosis aumentadas es pequeña y a menudo no es clínicamente significativa (por ejemplo, un incremento de uno o dos puntos en el instrumento IIEF-EF; ver el Apéndice B). En contraste, se observan patrones más fuertes de dosis y respuesta con muchos eventos adversos (ver a continuación la referencia sobre los eventos adversos), sugiriendo la necesidad de que los varones utilicen las dosis mínimas que produzcan resultados aceptables.

3) La dosificación a demanda contra la dosificación diaria con tadalafil parece producir el mismo nivel de eficacia. En busca de las tablas en detalle, ver el Apéndice B. Observar que los estudios con la administración de dosis diarias por lo general emplearon dosis más bajas en comparación con los estudios sobre la modalidad a demanda; y que solamente tadalafil está actualmente aprobado por la FDA para su dosificación diaria. Los estudios realizados con sildenafil y avanafil utilizaron solamente la dosificación a demanda.

Poblaciones especiales. Menos estudios se han centrado en las poblaciones especiales; pero, en general, los hallazgos son similares a lo que se ha reportado en la población general con ED.^320-499 Por ejemplo, los resultados disponibles sugieren que los medicamentos PDE5i poseen una eficacia similar. Sin embargo, cabe observar que no todos los PDE5i han sido evaluados en la totalidad de las poblaciones especiales de varones con ED. En los varones con diabetes, sildenafil, tadalafil y vardenafil parecen ser igualmente efectivos, con información limitada reportada con avanafil. En el caso de los varones con BPH/LUTS y ED, sildenafil y tadalafil parecen tener una eficacia similar en el tratamiento de la ED. No existen estudios acerca de vardenafil o avanafil que se hayan centrado en varones con BPH/LUTS y ED. Todos los estudios realizados en varones con BPH/LUTS y ED utilizaron una dosificación diaria debido a los efectos beneficiosos de los PDE5i en el tracto urinario. Para los varones con ED después de haber sido sometidos a una prostatectomía, la eficacia también parece ser similar a lo largo de los PDE5i, pero con información limitada para avanafil. En el caso de los varones después de una RT para el cáncer de próstata, sildenafil y tadalafil parecen tener una eficacia similar, pero la información con tadalafil es limitada. Ningún estudio evaluó a vardenafil o a avanafil en varones después de haber sido sometidos a una RT por cáncer de próstata. Para otras poblaciones especiales (por ejemplo, injuria de la médula espinal, trasplante renal), existe información insuficiente acerca de los diferentes PDE5i como para arribar a una conclusión definitiva. En general, existe información insuficiente con las diferentes dosis de los PDE5i como para evaluar los efectos de dosis y respuesta en las poblaciones especiales. Sin embargo, los resultados sugieren que los varones con diabetes y los varones que han sido sometidos a una prostatectomía tienen una ED más severa de inicio y que responden menos contundentemente al uso de los PDE5i (en busca de una discusión detallada acerca de los varones que han sido sometidos a un tratamiento de cáncer de próstata, ver el Enunciado N° 11 en la Guía)

Eventos adversos (AE, adverse events). La mayoría de los AE asociados con la administración de los PDE5i son leves a moderados. Los AE más frecuentemente reportados fueron los siguientes: dispepsia, cefalea, bochornos, dolor lumbar, congestión nasal, mialgia, trastornos visuales y mareos (la información para avanafil es limitada; ver el Apéndice B en busca de las tablas en detalle). En promedio, las tasas de dispepsia y mareos fueron relativamente similares con sildenafil, tadalafil y vardenafil. Hubo suficiente información acerca de la dispepsia como para hacer un meta-análisis. Cuando se agruparon los estudios en referencia a las medicaciones, el Riesgo Relativo (RR) para la ocurrencia de dispepsia en un grupo de tratamiento activo en comparación con placebo fue 3.21 (intervalo de confianza [IC] al 95%: 2.5-4.3; p<0.05; I² no significativa [n.s.]). Para los PDE5i en forma individual, los valores de la RR fueron estadísticamente similares (sildenafil – 2.7; IC al 95%: 1.9-3.8; p<0.05; I²= 0; tadalafil – 4.2; IC al 95%: 2.3-7.6; p<0.05; I²= 0; vardenafil – 4.2; IC al 95%: 2.3-7.4; p<0.05; I²= 0).

La información en crudo demostró que sildenafil y vardenafil estuvieron asociados con las frecuencias máximas de cefalea y bochornos. Cuando se realizó el meta-análisis de estos resultados, el RR para la cefalea fue mayor, alcanzándose significancia estadística con vardenafil (RR= 4.1; IC al 95%: 2.9-5.6; p<0.05; I², n.s.) en comparación con tadalafil (RR= 2.0; IC al 95%: 1.5-2.8; p<0.05; I²: n.s.). El RR para sildenafil fue 2.62 (IC al 95%: 2.1-3.3; p<0.05; I²= 36%), pero estuvo caracterizado por una heterogeneidad significativa que se reflejó en los valores crudos, los cuales fluctuaron desde 0% a 32%; y dando como resultado un valor del RR que no fue estadísticamente diferente de lo registrado con los otros PDE5i. En el caso de los bochornos, hubo una tendencia (p<0.06) para que el RR con vardenafil sea mayor, con significancia estadística (RR = 7.6; IC al 95%: 5.1-11.5; p<0.05; I²= 0%) en comparación con tadalafil (RR= 2.5; IC al 95%: 1.2-5.3; p<0.05; I²= 0%). El RR con sildenafil fue 4.8 (RR= 4.8; IC al 95%: 3.5-6.5; p<0.05; I²: n.s.) y no fue estadísticamente diferente de lo registrado con los otros PDE5i. La información en crudo y los valores en los meta-análisis por lo general fueron consistentes en cuanto al dolor lumbar y la mialgia (tadalafil tendió a presentar mayores frecuencias), congestión nasal (vardenafil tendió a tener mayores frecuencias) y trastornos visuales (sildenafil tendió a presentar las frecuencias máximas).

Tadalafil fue el único medicamento con el cual hubo estudios substanciales referentes al uso a demanda en comparación con la dosificación diaria. Por lo general, la dosificación diaria (la cual les permite a los varones tomar dosis más bajas) estuvo asociada con menores frecuencias de eventos adversos frecuentemente reportados – particularmente en el caso de las cefaleas – en comparación con el uso a demanda, el cual requiere la administración de dosis más elevadas (ver el Apéndice B). Los meta-análisis de la información referente a la cefalea indicaron que la dosificación a demanda estuvo asociada con un riesgo significativamente mayor para desarrollar cefalea (RR= 2.65; IC al 95%: 1.8-3.8; p<0.05; I²= 0%) en comparación con la dosificación diaria (RR= 1.1; IC al 95%: 0.6-1.8; p>0.05; I²= 0%; siendo el riesgo no significativamente diferente con respecto a lo observado en los grupos que recibieron placebo).

La mayoría de los AE siguieron un patrón de dosis y respuesta, de manera tal que los varones en los grupos que recibieron el tratamiento activo reportaron mayores frecuencias, con significancia estadística, de eventos adversos en comparación con los varones en los grupos que recibieron placebo; y el porcentaje de varones que reportaron algún AE en particular aumentó conforme se incrementaron las dosis. Sin embargo, al interior de los estudios individuales, las disimilitudes entre los grupos de dosis usualmente no fueron diferentes desde el punto de vista de la significancia estadística.

Cuando se tomaron las medias (promedios) para la población general y en cuatro poblaciones especiales (varones con diabetes, BPH/LUTS, post-RP, o post-RT) en los cuales se examinó información substancial, parece ser que los varones después de una RP y los varones tras una RT reportaron tasas substancialmente más elevadas de AE en comparación con aquellos en la población general con ED (ver el Apéndice B). No está claro si los varones que han tenido un tratamiento para el cáncer de próstata tienen una mayor probabilidad para experimentar AE o si tiene una mayor probabilidad de reportar AE. Los varones después de una RP reportaron mayores frecuencias de AE en respuesta a sildenafil antes que en respuesta a otros PDE5i. Los varones después de una RT reportaron elevadas frecuencias de AE con los diversos PDE5i y en los grupos que recibieron placebo. Las elevadas frecuencias de AE reportadas por los varones en los grupos que recibieron placebo sugieren que los varones después de una RT pueden tener una mayor sensibilidad en cuanto a las percepciones corporales y pueden tener necesidades aun no satisfechas en cuanto al apoyo psicosocial.

Otras preocupaciones. Neuropatía óptica no arterítica isquémica anterior (NAION, nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy). La NAION es una rara condición visual caracterizada por la pérdida súbita de la visión en un ojo. Se estima que la incidencia anual es 2.5 a 11.8 casos por cada 100,000 varones de 50 años de edad o más conforme avanza ésta, un origen étnico caucásico, discos ópticos pequeños con un valor bajo en la relación entre la copa y el disco; y los diversos tipos de condiciones vasculares que parecen conferir un mayor riesgo.^500-502 Diversos estudios han sugerido que el uso de los PDE5i está asociado con un mayor riesgo para desarrollar NAION,^503-505 aunque el riesgo absoluto es pequeño (3 casos adicionales por cada 100,000 varones de 50 años de edad o más).⁵⁰⁶ Deberá ofrecerse consejería a los varones en los grupos de mayor riesgo (por ejemplo, aquellos de edad avanzada, los varones de un origen étnico caucásico, los varones con factores de riesgo vascular) acerca de este riesgo ligeramente aumentado, incluyendo al hecho que el riesgo absoluto para desarrollar NAION es extremadamente bajo con o sin el uso de los PDE5i; y que la citada asociación no implica causalidad.

Cánceres de piel. Varias investigaciones han enfocado la posible relación entre el empleo de los PDE5i y un mayor riesgo para desarrollar canceres de la piel, particularmente el melanoma maligno. La mayoría de los artículos reportan una pequeña asociación positiva para por lo menos un indicador de un riesgo aumentado.^507-511 Sin embargo, ninguno de los estudios disponibles fue diseñado para enfocar adecuadamente los factores distorsionantes potencialmente importantes de una mayor vigilancia médica en los usuarios de PDE5i que pueda dar como resultado una detección más frecuente de cánceres de la piel y la posibilidad de que los varones que toman PDE5i tienen una mayor exposición a la radiación ultravioleta en comparación con los varones que no emplean PDE5i. Se sugiere el problema de la exposición a la luz ultravioleta a través de la luz solar por la asociación positiva entre el uso de los PDE5i y un mayor riesgo de desarrollo de carcinoma de células basales y queratosis solar – ambas condiciones relacionadas con la exposición a la luz solar.⁵¹¹ Adicionalmente, los varones con una historia de queratosis solar, un indicador de una elevada exposición a la luz solar, tuvieron una mayor probabilidad de convertirse en usuarios de los medicamentos PDE5i.⁵¹¹ En general, los hallazgos disponibles no satisfacen convincentemente la mayoría de los criterios de causalidad de Hill (por ejemplo, contundencia, consistencia, especificidad, temporalidad, gradiente biológica en la cual los mayores niveles de exposición aumentan el riesgo, plausibilidad) para determinar si una asociación epidemiológica constituye una relación causal.⁵¹² El Panel interpretó que estos resultados indicaron que no hubo un mayor riesgo para el desarrollo de cánceres de la piel que hayan estado significativamente asociados con el uso de los PDE5i.

Recurrencia del cáncer de próstata. Varios estudios se han centrado en la posible relación entre el uso de los PDE5i después del tratamiento del cáncer de próstata y un mayor riesgo de recurrencia de dicha malignidad. El reporte inicial de esta relación indicó que el empleo de los PDE5i fue un factor de riesgo independiente para la recurrencia del cáncer de próstata en los varones con enfermedad localizada que fueron sometidos a una RP preservando los nervios.⁵¹³ Sin embargo tres estudios subsecuentes que realizaron análisis en mayor detalle de esta relación (por ejemplo, evaluaron las relaciones entre la dosis y la respuesta) no confirmaron este hallazgo^514-516 en los varones después de una RP o tras una RT. En contraste, los tres estudios en su totalidad reportaron que el uso de los PDE5i redujo las tasas de recurrencia del cáncer de próstata, en una forma no significativa. El Panel interpretó que estos resultados indicaron que no existe un mayor riesgo para la recurrencia del cáncer de próstata asociado con el uso de los PDE5i después del tratamiento del cáncer de próstata.

Fortaleza de la evidencia. La fortaleza de la evidencia para los resultados y los AE asociados con la terapia con medicamentos PDE5i para la población general con ED es de Grado B. La mayoría de los resultados fueron proporcionados por estudios randomizados y controlados (RCT, randomized controlled trials) que fluctuaron en cuanto a su calidad desde pobre (alto riesgo de sesgo sobre la base del sistema de calificación de Cochrane) a una alta calidad (poco riesgo de sesgo), con la mayoría de los RCT que fueron calificados como de calidad moderada (riesgo no claro para tener sesgo). La razón más frecuente para calificar a un estudio como de un riesgo no claro para tener sesgo fue la información inadecuada acerca de la randomización y/o la naturaleza a ciegas. Las fortalezas en este grupo de estudios son el uso de la randomización, la naturaleza a ciegas y la presencia de grupos control con placebo para proteger su validez interna y los tamaños de muestra extremadamente grandes. Las debilidades de estas investigaciones se encuentran en dos áreas. Primero, aproximadamente un 70% de los estudios tuvieron asociaciones con la industria en términos de las afiliaciones de los autores y/o el apoyo financiero. En segundo término, la mayoría de los estudios (aproximadamente un 75%) terminaron a tres meses o menos de seguimiento. Dado que es probable que el uso de los medicamentos PDE5i continúe durante periodos mucho más prolongados que tres meses, existe una brecha importante en la información referente a las consecuencias del tratamiento en el largo plazo.

Las revisiones sistemáticas, los meta-análisis y los análisis de redes publicados también constituyen una fuente importante de evidencia. El grueso de las revisiones sistemáticas publicadas acerca de los efectos de las medicaciones PDE5i en la población general con ED constituye evidencia de Grado B. Los puntajes de la Herramienta de Medición para Evaluar las Revisiones Sistemáticas (AMSTAR, A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews), los cuales fluctúan de 1 a 11 puntos y cuantifican la calidad metodológica de la revisión sistemática, fluctuaron entre 3 a 10 puntos, con la mitad de los estudios que tuvieron puntajes de 6 o menos. Las deficiencias más comunes fueron una selección inadecuada de los estudios y en los procedimientos para la extracción de la información, fallas en utilizar las calificaciones de la calidad para interpretar los hallazgos, fallas en reportar o enfocar la heterogeneidad a lo largo de los estudios individuales; y fallas en evaluar la presencia de sesgo de publicación. La mayoría de las revisiones sistemáticas publicadas exhibieron una debilidad adicional que puede afectar su validez – desmoronándose la información a lo largo de la población general y las poblaciones especiales. Adicionalmente, todas las revisiones sistemáticas estuvieron limitadas por el hecho que muchos RCT no proporcionaron información suficiente como para que sus resultados sean incluidos en un meta-análisis.

La fortaleza de la evidencia para poblaciones especiales fue de Grado C. Estuvieron disponibles cifras limitadas de estudios randomizados para subgrupos específicos, limitando la formulación de conclusiones.

 9. Cuando se prescribe a los varones un medicamento PDE5i administrado por la vía oral para el tratamiento de la ED, se le deberá dar instrucciones apuntando a maximizar el beneficio/la eficacia. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado C)

Deberá instruirse cuidadosamente a los varones a quienes se prescriban medicamentos PDE5i acerca del uso apropiado de éstos. En particular, se les deberá explicar que es necesaria la estimulación sexual y que podrá requerirse más de una prueba con la medicación a fin de establecer la eficacia. También se les deberá explicar que las medicaciones difieren en cuanto al inicio de su acción, en la duración de la misma y acerca de si la ingesta de alimentos afecta su eficacia (ver la Tabla 3).

TABLA 3: Características de las Medicaciones PDE5i
PDE5i	Inicio de su acción	Duración de su acción	Efecto de la ingesta de alimentos
Avanafil	15-30 min	Hasta 6 horas	No hay efecto
Sildenafil	30-60 min	Hasta 12 horas	Una comida rica en grasas afecta la eficacia
Vardenafil	30-60 min	Hasta 10 horas	Una comida rica en grasas afecta la eficacia
Tadalafil	60-120 min	Hasta 36 horas	No hay efecto

 

Los estudios realizados en varones que no responden a los medicamentos PDE5i indican que el uso incorrecto (por ejemplo, falta de estimulación sexual, la medicación es tomada con una comida copiosa) explican un 56% a un 81% de las fallas del tratamiento.^517-520 Cuando se reeduca a los varones acerca del uso apropiado de la medicación, incluyendo los requerimientos específicos de la misma, entre un 23.6% a un 58.5% experimentaron éxito del tratamiento.

10. En los varones a quienes se prescriba medicamentos PDE5i, deberán titularse las dosis a fin de proporcionar una eficacia óptima. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado B)

Al prescribir un medicamento PDE5i, el médico deberá equilibrar estas prioridades; las metas del varón y de su pareja para tener una actividad sexual exitosa, la necesidad de prescribir una dosis efectiva del PDE5i; y la necesidad de minimizar los eventos adversos. Es importante para los médicos, para los varones que deseen utilizar un medicamento PDE5i y para sus parejas comunicar cómo se define el éxito del tratamiento. La meta del médico es trabajar con el varón y con su pareja para encontrar la dosis que satisfaga las expectativas del tratamiento sin dar como resultado niveles inaceptables de eventos adversos. Si bien ello se encuentra en el contexto de estudios clínicos con dosis fijas, los grupos de dosis por lo general no exhibieron niveles promedio de respuesta que hayan sido diferentes con significancia estadística. Para el paciente individual, la titulación de las dosis es un paso clave para optimizar la eficacia. Este proceso podrá requerir que las dosis iniciales sean tituladas, aumentándolas o reduciéndolas hasta que se identifique la dosis óptima. Para minimizar el malestar, deberá comunicarse a los varones y a sus parejas que una falta de respuesta al inicio o una respuesta inadecuada podrá superarse con facilidad con un aumento de las dosis; e, igualmente, señalar que los niveles inicialmente inaceptables de eventos adversos pueden ser aliviados con reducciones de las dosis. Dado que los varones con diabetes o después de una prostatectomía a menudo presentan niveles más severos de la ED, los médicos podrán considerar iniciar la terapia con una dosis más elevada.

El médico deberá tener en cuenta que cuando se examinaron los estudios referentes a los medicamentos PDE5i en una forma agregada, las diferencias en las tasas de respuesta entre los grupos de dosis fueron extremadamente pequeñas, raramente con significancia estadística; y por lo general no fueron clínicamente significativas. Por ejemplo, en los estudios en donde se administró a los varones sildenafil en una dosis de 50 mg, los puntajes en el instrumento IIEF-EF antes del tratamiento fueron en promedio 22.6; en los estudios en los cuales se administró a los varones sildenafil en una dosis de 100 mg, los puntajes en el instrumento IIEF-EF antes del tratamiento fueron en promedio 14.4 y los puntajes después del tratamiento fueron en promedio 23.8 (ver la Tabla en el Apéndice B). Este patrón en el cual los grandes aumentos en las dosis (por ejemplo, duplicando las dosis) dieron como resultado diferencias pequeñas en los niveles promedio de respuesta o la frecuencia fue consistente a lo largo de los PDE5i (ver la discusión en el Enunciado N° 8 de la Guía).

En contraste, si bien las tasas reportadas de eventos adversos varían considerablemente de estudio a estudio; en promedio las tasas de los eventos adversos por lo general aumentaron conforme se incrementaron las dosis (ver la discusión al respecto en el Enunciado N° 8 de la Guía y los resultados en el Apéndice B). En consecuencia, la meta en la titulación de las dosis es alcanzar el éxito definido por el paciente y su pareja, a la vez que se minimizan los eventos adversos.

Como parte del proceso de identificar la dosis óptima, podrá ofrecerse a los varones cambios en las frecuencias de las dosis o diferentes medicamentos PDE5i. Por ejemplo, Kim y Seftel et al. (2013) evaluaron a 623 varones que tuvieron resultados subóptimos con la administración a demanda de dosis máximas de sildenafil, tadalafil o vardenafil; se les ofreció a los varones tadalafil administrado a diario (2.5 mg o 5 mg) o placebo durante 12 semanas.⁵²¹ Aproximadamente un 40% de los varones en los grupos tratados con tadalafil alcanzaron puntajes en el instrumento IIEF-EF que indicaron una función eréctil normal (IIEF-EF ≥26) en comparación con un 12% en el grupo que recibió placebo. Carson y Hatzichristou et al. (2004) reportaron que cuando los varones que no respondieron a sildenafil fueron asignados en forma randomizada para ser tratados con vardenafil administrado en dosis flexibles (5 mg a 20 mg) o placebo, se duplicaron las respuestas positivas a la segunda pregunta del Perfil de los Encuentros Sexuales (SEP, Sexual Encounter Profile) (de un 30.3% al inicio a un 62.3% después del tratamiento); y se cuadruplicaron las respuestas positivas a la pregunta 3 del SEP (de 10.5% al inicio a un 46.1% después del tratamiento).⁵²² Sin embargo, estos abordajes no beneficiarán a los varones con insuficiencia arterial severa.^523-525

En los varones en quienes parezca que la ED es primaria o enteramente de origen psicogénico, deberá considerarse reducir las dosis y/o hacer un destete de la medicación una vez que se haya dado el tratamiento de los problemas psicológicos y se haya restaurado la confianza.

Fortaleza de la evidencia. La fortaleza de la evidencia para los resultados y los eventos adversos asociados con la titulación de las dosis en la terapia con medicamentos PDE5i es de Grado B. Ver la discusión de este tema en el Enunciado N° 8 de la Guía.

11. Deberá informarse a los varones que deseen la preservación de la función eréctil después del tratamiento del cáncer de próstata con una prostatectomía radical (RP, radical prostatectomy) o con radioterapia (RT), de que el uso precoz de los medicamentos PDE5i después del tratamiento no podrá mejorar la función eréctil espontánea y sin asistencia. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado C)

En la era moderna del manejo del cáncer de próstata, la mejora de los resultados funcionales, particularmente la función sexual, se ha convertido en la prioridad. Concordantemente, la “rehabilitación peneana” o la “rehabilitación de la función eréctil” ha emergido como una práctica del manejo clínico que se centra en preservar la capacidad eréctil que se encuentra en riesgo de declinar durante el tratamiento de las malignidades pélvicas, tales como el cáncer de próstata.^{526, 527} Si bien esta práctica es ampliamente aceptada como concepto general, se le define en una forma variable.⁵²⁸ En términos estrictos, la “rehabilitación peneana” abarca los abordajes estratégicos que promueven una capacidad eréctil natural y que facilitan el reinicio de la actividad sexual sin asistencia médica después del tratamiento del cáncer de próstata.⁵²⁹ Sin embargo, con una consideración más amplia, la “rehabilitación peneana” abarca la aplicación de intervenciones en toda forma que enfoquen los efectos negativos del tratamiento del cáncer en la capacidad eréctil, así como en los aspectos relacionados con la salud.^{526, 527, 530} Esta práctica difiere conceptualmente y en una manera práctica del tratamiento de la ED que se presenta después del manejo del cáncer de próstata con terapias orales o de otras modalidades.

Los tratamientos clínicamente localizados, tales como la RP y la RT, así como las terapias sistémicas utilizadas para la enfermedad avanzada (por ejemplo, la terapia hormonal), dan como resultado diversos grados de ED. Si bien los resultados en la función eréctil en estos contextos han mejorado a lo largo del tiempo, muchos varones experimentarán ED clínicamente significativa como una consecuencia del tratamiento del cáncer de próstata. Por ejemplo, con respecto a la RP, el desarrollo de los procedimientos quirúrgicos que preservan los nervios cavernosos (por ejemplo, la aplicación de técnicas que preservan la inervación peneana periprostática que se requiere para la erección del pene) ha llevado a mejores tasas de recuperación de la función eréctil,^{531, 532} pero aun con el empleo de esta técnica, muchos varones experimentarán ED.^533-535 Un meta-análisis de estudios con >12 meses de seguimiento después de una RP reportó que el empleo de una técnica de preservación bilateral de los nervios estuvo asociada con una tasa de recuperación de la función eréctil que fue 60% (IC al 95%: 58.0–62.0; 21 estudios) en comparación con una tasa de 47% (IC al 95%: 42.0–53.0; 12 estudios con el uso de una técnica de preservación unilateral de los nervios).⁵³⁶ En el caso de la RT, las modificaciones en la administración de la radiación han dado como resultado una mejor preservación de la erección después del tratamiento,⁵³⁷ pero se han reportado tasas de aparición de ED en valores de 36% y 38% a dos y tres años después de la RT, respectivamente.⁵³⁸

La historia natural de la pérdida y la recuperación de la función eréctil depende del tipo de intervención para el cáncer de próstata. Los efectos inmediatos clásicamente observados de la RP en la erección del pene son la ausencia de respuesta bajo todas las condiciones de estimulación.^{539, 540} Cuando se preservan los nervios cavernosos, es posible lograr una recuperación gradual de la función eréctil, aunque esta recuperación puede demorarse durante varios meses como mínimo. Comúnmente, el intervalo para la recuperación de una función eréctil espontánea ocurre entre 12 a 24 meses después de la cirugía, aunque aún puede ser posible la recuperación tanto como a 36 meses después de la cirugía.⁵⁴¹ Los estudios sobre la RP indican que si bien las mejoras en la función eréctil pueden ocurrir a lo largo del tiempo en el postoperatorio, relativamente pocos varones recuperan la función eréctil inicial, particularmente aquellos mayores de 60 años de edad en el momento de la cirugía.⁵⁴² Cuando no se preservan los nervios cavernosos, lo cual puede ocurrir cuando es necesario hacer una excisión amplia de un cáncer de próstata localmente avanzado o cuando los intentos por preservar los nervios son inadecuados, el efecto esperado es una pérdida irrecuperable de la función eréctil.^{539, 540} En contraste, la historia natural del deterioro eréctil después de la radiación, involucra una aparición retardada de la ED que puede ocurrir entre 24 a 36 meses después del tratamiento y puede empeorar a lo largo del tiempo en adelante.⁵⁴³

La fisiopatología de la ED posterior a la prostatectomía involucra principalmente a la “neuropraxia” (esto es, una pérdida funcional traumática temporal de la función de los nervios), la cual puede ocurrir a pesar de la “preservación de los nervios”, o una pérdida completa de la función nerviosa que ocurre después de la transección o el retiro del tejido cavernoso. Adicionalmente a la injuria de los nervios, una injuria concomitante de la vasculatura peneana accesoria y el deterioro funcional del tejido cavernoso denervado pueden contribuir con la ED.⁵²⁷  La fisiopatología de la ED posterior a la terapia con radiación involucra el daño inducido por la radiación de los nervios y de la vascularización del pene.⁵⁴⁴

Las estrategias para la rehabilitación peneana apuntan a prevenir o reducir a magnitud del deterioro de la erección en el largo plazo y/o la latencia de la recuperación de la función eréctil. El objetivo de estas estrategias es contrarrestar los mecanismos fisiopatológicos de la ED inducidos por los tratamientos del cáncer de próstata. Los objetivos teorizados a nivel de los tejidos o a nivel celular incluyen mejorar la oxigenación del tejido cavernoso, promoviendo la protección de la función vascular y del pene y la función endotelial de los vasos sinusoidales; y reducir el daño del tejido cavernoso asociado con el efecto de denervación del pene.⁵⁴⁵ La base racional para su empleo a nivel molecular se centra en los principios biológicos de sostener y modular la función nerviosa (por ejemplo, la neuroprotección, la neurogénesis y la neurorregeneración), así como la función de los tejidos vascular/cavernoso (esto es, la protección vascular, la vasculogénesis, la angiogénesis y el efecto anti-fibrosis).^546-548

Se ha introducido una variedad de tratamientos como estrategias para la rehabilitación peneana, con recomendaciones prescritas para su implementación que consideran el momento, el esquema y la administración del tratamiento. Se percibe fuertemente que deberá iniciarse la rehabilitación al comienzo del tratamiento del cáncer de próstata, si no antes de ello, continuando en adelante a lo largo de un intervalo indicado. La base racional para este tiempo es que un esquema precoz y preventivo es el que protege al máximo los mecanismos de la erección del pene.^{526, 527, 545} Un abordaje estratégico común ha sido aplicar los tratamientos erectogénicos utilizados para tratar la ED de acuerdo con protocolos precios para la rehabilitación. Este abordaje está basado en la teoría que señala que el flujo sanguíneo vascular inducido en el pene favorece el estado funcional y la recuperación del tejido eréctil.⁵⁴⁵

Se ha investigado más extensivamente a los medicamentos PDE5i con el propósito de la rehabilitación peneana, debido a su no invasividad y a la facilidad de su administración. Se han realizado varios estudios clínicos controlados, rigurosos y randomizados, en los contextos de la RP y la irradiación de la pelvis.^{429, 430, 438, 470, 526, 527} Estos trabajos no han demostrado que el uso precoz de los PDE5i (esto es, a unos 45 días de la terapia para el cáncer de próstata) mejore la función eréctil sin asistencia. Los meta-análisis realizados en los tres estudios para esta Guía, trabajos que compararon a un medicamento PDE5i contra placebo en varones que fueron sometidos a una RP produjeron un RR acumulativo de 1.0 (IC al 95%: 0.66–1.64; p= 0.85; heterogeneidad no significativa), indicando que no hubo diferencias en las tasas de restauración de la función eréctil entre los grupos. Adicionalmente, si bien la mayoría de los estudios reportaron que los PDE5i son efectivos en asistir las erecciones a demanda durante el curso de las investigaciones, la administración precoz de los PDE5i no mejora las respuestas posteriores a estas medicaciones en comparación con la administración precoz de placebo.

Un problema que posiblemente distorsione el panorama es si el esquema de tratamiento durante 12 meses o menos en los estudios citados haya sido insuficiente para proporcionar algún beneficio en la rehabilitación de la función eréctil; es posible que un esquema de tratamiento con una mayor duración pueda ser necesario para alcanzar los efectos deseados en la recuperación de la función eréctil. También se ha reportado el empleo de otros tipos de terapia en un marco de rehabilitación, tales como un dispositivo de vacío para la erección (VED, vacuum erection device) o una ICI.⁵⁴⁹ Si bien algunos estudios han reportado hallazgos positivos, dados los números pequeños de varones tratados y la falta de grupos control en varios estudios, se requiere de resultados más maduros para establecer estas terapias como plenamente demostradas.

En general, el Panel interpretó que los resultados con los medicamentos PDE5i indican que los protocolos para la rehabilitación de la función eréctil que han sido evaluados hasta la fecha siguen sin tener pruebas que los justifiquen. Sin embargo, el apoyo psicológico es una estrategia importante para la rehabilitación peneana. Dado el impacto de la ED después del tratamiento del cáncer de próstata, particularmente lo súbito de su presentación y su severidad en muchos varones que son sometidos a una RP, no es ninguna sorpresa que los varones en este contexto experimenten comúnmente depresión, ansiedad y tensión en sus relaciones.^{550, 551} Se han prescrito regímenes de psicoterapia, habiéndose reportado beneficios en la rehabilitación con este tratamiento.⁵²⁶ Los médicos deberán educar a los varones acerca de la recuperación funcional, incluyendo la posibilidad de que la recuperación pueda ser un reto más difícil para los varones que tengan múltiples factores de riesgo para desarrollar ED. Deberá instruirse y monitorizar a los varones durante y después de los tratamientos para el cáncer de próstata.⁵⁵² Estos esfuerzos, incluyendo la combinación del apoyo psicosocial y los tratamientos erectogénicos somáticos, podrán motivar a los varones y a sus parejas para mantener la intimidad durante la recuperación de la función sexual.^{526, 530, 551}

Fortaleza de la evidencia. Se calificó a la mayoría de los estudios randomizados disponibles como portadores de un riesgo no claro de sesgo (calidad moderada), debido a la falta de información acerca de la randomización y/o de la naturaleza a ciegas. No está claro si se ha evaluado una duración suficiente del tratamiento como para alcanzar la restauración de la función eréctil.

12. Deberá informarse a los varones con ED y deficiencia de testosterona (TD, testosterone deficiency) que estén considerando el tratamiento para la ED con un medicamento PDE5i, que éstos podrán ser más efectivos si se combinan con una terapia con testosterona. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado C)

Si un varón con ED tuviera TD, definida como un nivel de testosterona total <300 ng/dL y la presencia de síntomas y signos; y si estuviera considerando el tratamiento de la ED con medicamentos, entonces se le deberá comunicar que la terapia con testosterona administrada en combinación con un PDE5i tiene una mayor probabilidad de ser efectiva en comparación con el PDE5i como agente único. Cinco estudios randomizados evaluaron al tratamiento con medicamentos PDE5i administrado en combinación con una terapia con testosterona, en comparación con un PDE5i como agente único^553-556, o en comparación contra testosterona como agente único;⁵⁵⁷ todos los varones tuvieron TD (definida de manera variada). En cuatro estudios se administró sildenafil a demanda; en una investigación se administró tadalafil a diario.⁵⁵⁴ Los modos de administración de testosterona fueron variables en los estudios, e incluyeron a la testosterona por la vía oral, parches de testosterona; y testosterona en gel. Los criterios para definir la deficiencia de testosterona también variaron a lo largo de los estudios. Las mediciones primarias de los resultados fueron los puntajes en los instrumentos IIEF, IIEF-EF, o SHIM. A lo largo de los estudios, los varones que recibieron la terapia combinada reportaron mayores aumentos en los puntajes de la función eréctil en comparación con los niveles iniciales y mejores puntajes para la función eréctil en comparación con los valores iniciales y mayores puntajes para la función eréctil al final del tratamiento en comparación con los varones que recibieron un medicamento PDE5i como agente único o testosterona en la misma modalidad. Los meta-análisis de los cuatro estudios que compararon el tratamiento combinado contra un PDE5i administrado como agente único que fueron realizados para la elaboración de la presente guía generaron una diferencia ponderada promedio de 2.69 puntos en el instrumento IIEF-EF entre los grupos de tratamiento (IC al 95%: 0.96-4.41; p= 0.002; I² no significativa). Un grupo adicional de estudios observacionales reportó que la adición de testosterona a los PDE5i en los varones en quienes estos medicamentos administrados como agente único fueron inefectivos, dio como resultado una mejor función eréctil.^558-562 Si bien las diferencias entre los grupos que recibieron el tratamiento combinado y la monoterapia no fueron estadísticamente significativas en la totalidad de los estudios, el Panel interpretó estos resultados como indicadores de que en los varones con deficiencia de testosterona y sintomáticos, es más probable que se alcance la eficacia óptima de los medicamentos PDE5i cuando se normalicen los niveles de testosterona. Tres revisiones sistemáticas publicadas reportaron conclusiones similares.^{308, 563, 564}

El Panel observa que es probable que la restauración de los niveles de testosterona apoye en la máxima eficacia de otras opciones para el tratamiento de la ED; sin embargo, existe información insuficiente en la actualidad para referirse a otros tratamientos combinados.

Deberá comunicarse a los varones que la terapia con testosterona no es una monoterapia efectiva para la ED.^565-567 Si la meta principal para el varón es el alivio de los síntomas de la ED, entonces se le deberá ofrecer consejería en referencia a la necesidad de las terapias contra la ED adicionalmente a una terapia con testosterona. Sin embargo, una terapia con testosterona podrá proporcionar más beneficios en la salud global (por ejemplo, una mejor densidad mineral ósea). En busca de información detallada acerca de los posibles beneficios para la salud de la terapia con testosterona, los eventos adversos asociados con la terapia con testosterona y los protocolos recomendados para la monitorización de los varones a quienes se prescriba testosterona, ver la Guía de la AUA referente a este tópico.¹⁰⁰⁷

Fortaleza de la evidencia. La mejor evidencia consiste en cinco estudios randomizados y en tres revisiones sistemáticas publicadas. El consenso en los evaluadores es que los estudios disponibles son mayormente de baja calidad. Cuatro investigaciones compararon un tratamiento de combinación de testosterona + medicamentos PDE5i contra PDE5i como único tratamiento; y un estudio comparó al tratamiento combinado contra testosterona como único tratamiento. Los estudios fueron diferentes en cuanto al modo de administración de la testosterona y en el régimen de dosificación de los PDE5i (por ejemplo, a demanda contra a diario). Los tamaños de muestra en estos trabajos fueron pequeños, con tres de cinco estudios que involucraron muestras menores de 40 varones (dos trabajos tuvieron tamaños de muestra de 10 por grupo de tratamiento). Las definiciones de la TD difirieron a lo largo de los estudios y las duraciones de los seguimientos fueron cortas, fluctuando desde 1 mes a 3.5 meses.

13. Deberá informarse a los varones con ED acerca de la opción de tratamiento consistente en un dispositivo de vacío para la erección (VED, vacuum erection device), incluyendo una conversación acerca de los beneficios y los riesgos/cargas. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado C)

Los dispositivos de vacío están asociados con frecuencias elevadas de satisfacción por parte de los pacientes y sus parejas; y son una opción de tratamiento efectiva y de bajo costo para varones seleccionados con ED. Son efectivos en la población general con ED, así como en los varones con diabetes, injuria de la médula espinal, después de una prostatectomía y en otras condiciones.^{93, 496, 568-617} Solamente deberán utilizarse los VED que incluyen un limitante del vacío (una característica que limita la cantidad de presión de vacío y que reduce el potencial para que ocurra una injuria en el pene), sean estos comprados como productos de venta libre o mediante una prescripción.

Los estudios acerca de la satisfacción con los VED y su eficacia preceden por lejos a la era de los instrumentos IIEF, EDITS y el Cuestionario sobre la Autoestima y las Relaciones (SEAR, Self-Esteem And Relationship Questionnaire), etc. Los médicos deberán saber que muchos estudios fueron realizados antes que estuvieran disponibles los medicamentos PDE5i; y algunos estudios sugieren que cuando los varones tienen que hacer una elección, más varones prefieren un PDE5i^{496, 618} La medición de los resultados más comúnmente reportada fue en términos de un criterio para la respuesta y/o las tasas de satisfacción de los pacientes y sus parejas (ver la Tabla 4). Se definió usualmente a los que respondieron como aquellos varones que obtuvieron una erección suficiente como para tener una relación sexual con el uso del dispositivo, aunque algunos estudios definieron a los que respondieron como los varones que compraron el dispositivo después de un periodo de prueba o que continuaron utilizando el dispositivo.  Las tasas para la satisfacción de los pacientes y sus parejas y para las respuestas exitosas exhibieron un amplio rango, pero la mayoría de los estudios reportaron frecuencias elevadas. De los 12 estudios que reportaron las tasas de satisfacción de los pacientes, seis valores fueron de 80% o más; y once trabajos reportaron tasas de 60% o más. De los siete estudios que reportaron las tasas de satisfacción de las parejas, la totalidad de las tasas estuvieron por encima de un 70%, excepto una. De los 28 estudios que reportaron un criterio exitoso, 19 reportaron tasas de 75% o más. Veinticinco trabajos reportaron tasas de 56% o más. Lewis y Witherington (1997) realizaron una investigación en aproximadamente 6,000 usuarios de VED y reportaron que un 75% se mantuvieron como usuarios continuos, un 83.5% reportaron tener relaciones sexuales tan frecuentemente como lo deseaban; y un 70% reportaron mejoras en sus relaciones (observar que esta evaluación fue efectuada antes de la introducción de los medicamentos PDE5i).⁵⁸⁷ Un estudio reportó hallazgos en términos de los puntajes en el instrumento IIEF.  Khayyamfar y Forootan (2013) reportaron acerca de 1,530 varones, con una duración no especificada del seguimiento.⁵⁸³ Se reportaron mejoras estadísticamente significativas en todas las subescalas del instrumento IIEF con el empleo de dispositivos de vacío. Estos autores también reportaron que un 92.7% de los pacientes utilizaron exitosamente el dispositivo para tener relaciones sexuales.

 

 

TABLA 4: Resultados de los Estudios Realizados con los VED
Medición	# de estudios	Mínimo	Máximo	Promedio
Porcentaje de pacientes satisfechos	12	34	100	76.49
Porcentaje de parejas satisfechas	7	45	100	77.39
Porcentaje de otros criterios de respuesta	28	20	100	76.23

 

En los varones que no responden a los medicamentos PDE5i, los VED pueden tener un papel como dispositivos “de rescate”. Un estudio realizado en 69 varones que fracasaron con una terapia con PDE5i y que fueron tratados subsecuentemente con una combinación de PDE5i y VED durante 4 semanas demostró un incremento significativo en los puntajes de los instrumentos IIEF, SEP 2 y 3, así como en la Escala de Evaluación Global de los Pacientes (Global Patient Assessment Scale), indicando que este régimen puede ser efectivo en por lo menos un subgrupo de esta cohorte.⁶¹⁹

Varones con diabetes. Un estudio con un diseño randomizado⁶⁰⁸ y seis estudios observacionales^602-607 evaluaron el empleo de dispositivos de vacío en varones diabéticos. El estudio con un diseño randomizado comparó a varones que utilizaron un dispositivo de vacío con 100 mg de sildenafil contra varones que usaron solamente un dispositivo de vacío; estos pacientes no habían respondido a sildenafil administrado como agente único, y todos tenían diabetes de tipo 2. Dos estudios evaluaron a un grupo mixto de pacientes con diabetes de los tipos I y II. Un trabajo comparó a pacientes con diabetes de tipo I contra pacientes con diabetes de tipo II. Tres estudios no especificaron el tipo de diabetes. Las duraciones del seguimiento fluctuaron desde 2 meses hasta 2 años. Los tamaños de muestra fueron pequeños, excepto en el trabajo por Israilov et al. (2005), el cual se inició con 162 pacientes.⁶⁰⁵ La duración de la diabetes fluctuó desde 5.3 años a 17.5 años.

Sun y Peng (2014) reportaron que los varones en el grupo tratado con VED + sildenafil tuvieron mayores incrementos en los puntajes del instrumento SHIM y reportaron frecuencias más elevadas de respuestas de “sí” en los instrumentos SEP 2 y 3 en comparación con el grupo de varones que fueron tratados solamente con VED.⁶⁰⁸ Cinco estudios observacionales reportaron los resultados en términos de la satisfacción de los pacientes (dos estudios – rango: 81.2 a 84%), satisfacción de la pareja (dos estudios – rango: 72.7 a 80%), y/o un criterio de una respuesta exitosa. Estas variaron desde lograr una erección suficiente como para tener relaciones sexuales hasta una “respuesta positiva” no definida. Las respuestas exitosas fluctuaron desde un 70.4% a un 90%. Pajovic y Dimitrovski (2017) reportaron los resultados en términos de los puntajes en el instrumento IIEF; a 6 meses, los puntajes en la subescala IIEF-EF habían aumentado significativamente en los varones con diabetes de tipo I y en los varones con diabetes de tipo II, al igual que los puntajes en la subescala de satisfacción con las relaciones sexuales y en la subescala de satisfacción global.⁶⁰⁶

Varones después de una prostatectomía. Tres estudios con un diseño randomizado y un estudio observacional evaluaron el empleo de los VED en varones después de haber sido sometidos a una prostatectomía. Kohler y Pedro (2007) asignaron en forma randomizada a varones que habían sido sometidos a una prostatectomía radical con preservación unilateral o bilateral de los nervios para el uso precoz (a un mes en el postoperatorio) o tardío (a seis meses en el postoperatorio) de un VED.⁶²⁰ Engel (2011) comparó a varones después de una prostatectomía con preservación bilateral de los nervios y que utilizaban tadalafil contra varones que utilizaron tadalafil + un dispositivo de vacío.⁶⁰⁹ Raina y Agarwal (2006) compararon no administrar ningún tratamiento contra el empleo de un dispositivo de vacío en un grupo de varones que fueron sometidos a una prostatectomía en donde se preservaron los nervios de manera bilateral, unilateral, o en donde no se preservaron los nervios.⁶¹¹ Nason y McNamara (2016) también evaluaron a un grupo mixto de varones después de haber sido sometidos a una RP.⁶¹⁰ Los tres estudios randomizados comenzaron el tratamiento aproximadamente a un mes después de la RP, con la meta de optimizar la función eréctil no asistida. El estudio observacional comenzó el tratamiento a 8.7 meses después de una RP, con la meta de tratar la ED. Los tamaños de muestra fueron extremadamente pequeños en los estudios.

Kohler y Pedro (2007) reportaron que los puntajes en el instrumento IIEF-EF obtenidos sin asistencia (esto es, sin el empleo del dispositivo) a 3 y a 6 meses fueron significativamente mayores en el grupo de intervención temprana en comparación con el grupo de intervención tardía (11.5 y 12.4 contra 1.8 y 3.0); y que se preservó la longitud del pene en estiramiento en el grupo que recibió la intervención precoz, pero que se redujo en un promedio de 2 cm en el grupo sometido a la intervención tardía.⁶²⁰ Engel (2011) reportó que los varones en el grupo de tratamiento con tadalafil + el dispositivo de vacío tuvieron mayores puntajes sin asistencia en el instrumento SHIM (18.9) en comparación con los varones en el grupo que solamente recibió tadalafil (11.1).⁶⁰⁹ Similarmente, un 92% de los varones en el grupo que recibió el tratamiento combinado alcanzaron una erección suficiente como para lograr la penetración en comparación con un 57% de los varones en el grupo que recibió solamente tadalafil. Raina y Agarwal (2006) reportaron puntajes más elevados en el instrumento SHIM en los varones que utilizaron un dispositivo de vacío (16.0) en comparación con los varones que no tuvieron ningún tratamiento después de la RP (11.2).⁶¹¹ El estudio observacional reportó que un 81.8% de los varones alcanzaron una erección suficiente como para tener relaciones sexuales.⁶¹⁰

Los médicos deberán comunicar a los varones con ED antes de iniciar un tratamiento con VED acerca de la ocurrencia potencial de eventos adversos. La mayoría de estos fueron menores y se resolvieron sin ninguna intervención. Los eventos adversos más comúnmente reportados fueron la aparición de petequias o una formación de moretones en el pene, ambas transitorias (16 estudios: promedio, 17.7%; rango: 0 a 50%), malestar o dolor (17 estudios: promedio, 18.2%; rango: 0 a 64%), dificultad con la eyaculación (9 estudios: promedio, 21.6%; rango: 3.4 a 40%); y dificultad con el dispositivo (10 estudios: promedio, 19.8%; rango: 0 a 66.6%). Algunos varones también notaron una pérdida de sensibilidad (7 estudios: promedio, 14.5%; rango: 3.2 a 45%). Los varones que estén recibiendo una terapia anticoagulante y/o que tengan trastornos de sangrado o que tengan una historia de priapismo deberán utilizar los VED con precaución.⁶²¹

Fortaleza de la evidencia. Más de un 90% de los grupos en el estudio fueron obtenidos a partir de investigaciones con diseños observacionales. Los criterios de inclusión variaron y se reportó información limitada en referencia a las características de los pacientes, tales como la severidad de la ED o la presencia de comorbilidades. La mayoría de los estudios son anteriores a la era de los cuestionarios validados (por ejemplo, los instrumentos IIEF, SEAR, EDITS) y a la era de los medicamentos PDE5i. El reporte de los eventos adversos fue variable; y la mayoría de los estudios no indicaron la severidad de éstos. Las tasas de abandono de los estudios complican la interpretación, debido a que solamente los pacientes que tuvieron éxito continuaron utilizando los dispositivos. Los tamaños de muestra fueron pequeños. Si bien aproximadamente 11,000 varones participaron en los estudios sobre los dispositivos de vacío, dos encuestas posteriores al mercadeo abarcaron a más de la mitad de estos pacientes (aproximadamente 7,000 varones).^{587,  601}

14. Deberá informarse a los varones con ED acerca de la opción de tratamiento con alprostadilo intrauretral (IU), incluyendo una conversación acerca de los beneficios y los riesgos/cargas. (Recomendación Condicional; Nivel de la Evidencia: Grado C)

La medicación IU involucra la inserción de un catéter en el meato y depositar una bolilla (pellet) de alprostadilo en la uretra, a fin de inducir una erección que sea suficiente para una relación sexual. Alprostadilo es la prostaglandina E1. Alprostadilo administrado por la vía IU es una opción de tratamiento para los varones en quienes los medicamentos PDE5i están contraindicados, para los varones que prefieren evitar medicaciones por la vía oral; y/o para los varones o sus parejas que prefieren no utilizar las agujas que se requieren para las medicaciones en inyecciones intracavernosas (ICI, intracavernous injection).

En la población general con ED, dos estudios randomizados y controlados,^{622, 623} uno con un diseño randomizado que comparó a alprostadilo administrado por la vía IU contra alprostadilo en ICI,⁶²⁴ otro con un diseño cruzado y en una modalidad abierta que comparó a alprostadilo por la vía IU contra alprostadilo en ICI;⁶²⁵ y un grupo de estudios observacionales,^626-635 evaluaron a esta medicación.

Es importante señalar que la mayoría de los estudios procedieron con un tratamiento crónico solamente en los varones que habían tenido erecciones lo suficientemente firmes como para tener relaciones sexuales en respuesta a las pruebas en el consultorio. En consecuencia, las tasas de éxito en los varones que utilizaron la medicación en forma crónica son relevantes para las respuestas en las pruebas realizadas en el consultorio – no para los varones con ED en general. Las tasas de respuestas positivas en las pruebas realizadas en el consultorio a lo largo de los estudios exhibieron un rango amplio, de 20% a 65.9%. Los médicos y los varones con ED deberán ser conscientes de que una gran proporción de los varones que tengan un resultado positivo de la prueba realizada en el consultorio no tendrá éxito en el ambiente del hogar.

Las tasas de relaciones sexuales exitosas (las cuales han sido definidas en una forma variada a lo largo de los estudios) con alprostadilo administrado por la vía IU fluctuaron desde 29.5% a 78.1%. El estudio a mayor escala en evaluar la eficacia de alprostadilo administrado por la vía IU reportó que 995 de 1,511 (65.8%) varones tuvieron respuestas positivas en el consultorio; solamente los varones que tuvieron respuestas positivas en el consultorio fueron entonces asignados en forma randomizada para ingresar en los grupos tratados con alprostadilo por la vía IU o placebo. De los 461 varones asignados al tratamiento con alprostadilo, solamente 299 (64.9%) alcanzaron por lo menos un episodio de una relación sexual en el hogar,⁶²² lo cual indica que un resultado positivo en una prueba en el consultorio no garantiza la eficacia en el ambiente del hogar. Adicionalmente, solo un 73% de las dosis (2,634 de 3,593) fueron exitosas en facilitar una relación sexual, un orgasmo, o una erección durante 10 minutos, suficiente para una relación sexual.

En general, en los dos estudios controlados con placebo, las tasas de éxito fueron mayores, con significancia estadística, con el tratamiento con alprostadilo administrado por la vía IU en comparación con los sujetos que recibieron placebo. En los dos estudios que compararon a alprostadilo administrado por la vía IU contra alprostadilo en una ICI, las tasas de éxito fueron significativamente mayores en el grupo que recibió alprostadilo en una ICI. En los cuatro estudios que reportaron resultados utilizando las subescalas del instrumento IIEF o en el instrumento SHIM,^{627, 629, 634, 636} los puntajes después del tratamiento fueron significativamente mayores en comparación con los puntajes iniciales previos al tratamiento, pero por lo general no fueron indicativos de una función eréctil normal. Deberá informarse a los varones que el abordaje por la vía IU por lo general es menos efectivo en comparación con el abordaje en ICI.^{624, 636}

Se reportaron eventos adversos frecuentemente, pero fueron menores y de corta duración. Los eventos adversos más comunes fueron dolor genital (el cual fluctuó desde 6.5 a 34.7%), traumatismos uretrales menores (fluctuaron de 1 a 5.1%), dolor o quemazón uretral (0 a 29%); y mareos (0 a 7.0%). Fueron raros los episodios de hipotensión o síncope. Un estudio reportó que el 1% de los varones experimentó un episodio de una erección prolongada o dolorosa.⁶²³ No hubo reportes de priapismo.

Fortaleza de la evidencia. Los estudios randomizados fueron de una calidad moderada (no estuvo claro el riesgo para sesgo), pero las duraciones de los seguimientos fueron cortas, de unos tres meses. Se definieron las mediciones de los casos exitosos a lo largo de los estudios en maneras que no son claramente comparables. Estas incluyen a la ocurrencia de relaciones sexuales por lo menos una vez durante el estudio, la ocurrencia de relaciones sexuales por lo menos dos veces durante los dos primeros meses del estudio, un 75% de las erecciones que fueron adecuadas como para tener relaciones sexuales, erecciones suficientes como para tener relaciones sexuales sin la necesidad de utilizar una banda elástica suave adicional, una mejor calidad de la erección una mayor frecuencia de las relaciones sexuales o un mejor puntaje en el instrumento SHIM, el porcentaje de varones que continuaron utilizando la medicación al final del estudio; y el porcentaje de usos exitosos de la medicación. Aproximadamente un 69% de los estudios reportaron una autoría o una asociación de financiamiento con la industria farmacéutica.

15. En los varones con ED que estén considerando el empleo de alprostadilo administrado por la vía IU, deberá realizarse primero una prueba en el consultorio. (Principio Clínico)

No deberá prescribirse alprostadilo para administrarse por la vía intrauretral (IU) hasta que se haya realizado lo siguiente: instruir previamente al paciente acerca del método, una titulación de la dosis en el consultorio y consejería en detalle acerca de los posibles efectos colaterales y las acciones a tomar en respuesta a los eventos adversos potencialmente serios.

Alprostadilo para la vía IU está disponible en dosis de 100 μg, 250 μg, 500 μg y 1,000 μg. El médico deberá seleccionar una dosis para hacer la prueba en el consultorio que se espera produzca una erección suficiente para tener relaciones sexuales. Tanto más elevada la dosis, tanto mayor la probabilidad de que el varón experimente un evento adverso; en consecuencia, deberá utilizarse la dosis mínima que se espera sea efectiva. Las instrucciones para la administración incluyen miccionar antes del uso, debido a que un residuo de orina en la uretra ayuda en la disolución y dispersión del medicamento a lo largo de la uretra. Luego se jala el pene en una dirección recta y se sostiene dirigiéndolo hacia arriba. Se coloca el aplicador aproximadamente a unos 3 cm al interior de la uretra y se oprime el botón. Se moviliza ligeramente el aplicador para separar la bolilla del extremo del aplicador y se retira el aplicador. Se mantiene el pene entre las manos y se le hace un movimiento de rotación para ayudar en la disolución y la dispersión de la medicación. Se recomienda al varón que camine o se mantenga de pie durante aproximadamente 10 minutos, para que ello ayude con el flujo sanguíneo.

Si bien no se han reportado episodios de priapismo en los estudios realizados con alprostadilo administrado por la vía IU, deberá informarse en detalle al paciente acerca del priapismo; y se le deberá instruir acerca de las respuestas y maniobras seguras en una situación de una erección prolongada. Las estrategias comúnmente utilizadas (acerca de las cuales no se ha encontrado ninguna evidencia de sustento) incluyen intentar una eyaculación; y si dicho esfuerzo no fuera exitoso, administrar pseudoefedrina por la vía oral, seguido por la aplicación de una compresa de hielo en el pene durante unos 30 minutos a una hora. Si persistiera una erección dolorosa y que no cede después de aplicar estas estrategias, entonces el paciente deberá acudir a una sala de emergencias entre dos a cuatro horas de haberse administrado la medicación.

 16. Deberá informarse a los varones con ED acerca de la opción para el tratamiento con inyecciones intracavernosas (ICI, intracavernosal injections), incluyendo una conversación acerca de los beneficios y los riesgos/cargas. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado C)

Las medicaciones en ICI son administradas inyectando una substancia en los cuerpos cavernosos del pene para producir una erección. Las cuatro substancias comúnmente utilizadas en la práctica clínica son las siguientes: alprostadilo, papaverina, fentolamina y atropina. Solamente alprostadilo ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Drogas (FDA) en los EE. UU. para la ICI; y es la única medicación típicamente empleada como agente único. También se utilizan combinaciones de medicamentos (por ejemplo, papaverina + fentolamina, alprostadilo + papaverina + fentolamina; alprostadilo + papaverina + fentolamina + atropina). La elección de la medicación o de la combinación de medicaciones es una decisión colaborativa entre el varón, su pareja y el médico, y depende de qué agente o agentes produce(n) una adecuada repuesta sin que ocurran eventos adversos inaceptables.

Los varones que tienen contraindicaciones para el uso de medicamentos PDE5i, los varones que prefieren no tomar una medicación por la vía oral, o los varones que encuentran que los PDE5i son inadecuados o inefectivos podrán elegir el abordaje con ICI para tratar la ED. Los medicamentos PDE5i son inefectivos en alrededor de un 40% de los varones.²¹⁶ Adicionalmente, una proporción significativa de los varones que inicialmente responde a los PDE5i eventualmente se tornará incapaz de responder a estos medicamentos conforme progresa la ED; y requerirán un abordaje diferente para el tratamiento de la ED. Además, un subgrupo de varones que encuentran efectivos a los medicamentos PDE5i prefieren la alternativa de la ICI.⁶³⁷

Se ha reportado que las medicaciones en ICI son efectivas en diversos grupos de varones, incluyendo a los varones de la población general con ED, así como en los varones con otras condiciones, tales como diabetes, factores de riesgo cardiovascular, los varones que han sido sometidos a una prostatectomía y los varones que han sufrido injuria en la médula espinal.^{624, 636, 638-771} La medición de los resultados más comúnmente utilizada en los estudios sobre las ICI ha sido el porcentaje de varones que reportaron haber alcanzado una erección suficiente como para tener relaciones sexuales exitosas. Estos porcentajes fluctuaron desde 53.7% a 100%, sin diferencias marcadas a lo largo de las medicaciones o combinaciones de medicaciones. La segunda medición más comúnmente empleada fue el porcentaje de varones que reportaron estar satisfechos con el tratamiento. Estos porcentajes fluctuaron entre 46.3% a 98.8%; y las tasas más bajas de satisfacción estuvieron asociadas con el uso de papaverina (promedio, 53.4%).

Observar que las dos mediciones de los resultados reflejan diferentes calidades del tratamiento. Lograr una erección suficiente como para tener relaciones sexuales se centra en que la medicación haya producido el efecto fisiológico deseado. Preguntar si el varón está satisfecho con el tratamiento es una interrogante amplia y más compleja; y puede incluir si han ocurrido eventos adversos, los puntos de vista de la pareja acerca del modo de administración, la comodidad del varón con las inyecciones, etc.

Es difícil determinar la eficacia relativa de medicaciones específicas o de combinaciones de medicaciones, debido a que los varones a quienes se administran medicaciones específicas o combinaciones de medicaciones también difieren en cuanto a la severidad de la ED que presentan. Puede utilizarse un abordaje por etapas para maximizar la proporción de varones que son tratados exitosamente con una ICI. Por ejemplo, Baniel e Israilov (2000) reportaron a 625 varones que ingresaron en un programa de tratamiento progresivo que empleó cuatro protocolos de ICI: (1) papaverina + fentolamina; (2) alprostadilo; (3) papaverina + fentolamina + alprostadilo; (4) atropina + papaverina + fentolamina + alprostadilo.⁶⁴⁶ Se definió una respuesta positiva como alcanzar una erección suficiente para lograr una penetración. Un 66.4% de los 625 varones a quienes se administró el protocolo 1 alcanzaron respuestas positivas. Los 210 varones restantes fueron sometidos a los protocolos 2 (n= 75), 3 (n= 135) y 4 (n= 37). Estos grupos alcanzaron tasas de éxito de 36%, 72.6% y 59.5%, respectivamente. Solamente 15 de los 625 varones fracasaron en responder a alguno de los protocolos. A tres años de seguimiento en 610 varones, un 43.7% habían logrado tener relaciones sexuales exitosas (n= 65 sin una inyección y n= 202 con las inyecciones).

Eventos Adversos. Si bien las frecuencias de relaciones sexuales exitosas son similares con las diversas medicaciones y combinaciones de medicaciones, los perfiles de los eventos adversos en la información obtenida fueron diferentes. Deberá informarse en detalle a los varones acerca de los perfiles de riesgo potencialmente diferentes en las diversas substancias utilizadas en las ICI (ver el Apéndice B). El evento adverso más serio que estuvo asociado las medicaciones en las ICI fue el priapismo. La mayoría de los autores del estudio definieron al priapismo como una erección que requirió una intervención para resolverse; las erecciones prolongadas o dolorosas fueron definidas por lo general como aquellas que se resolvieron sin hacer una intervención. Las frecuencias más bajas de priapismo (en promedio, 1.8%) fueron reportadas en los estudios que utilizaron alprostadilo como medicamento único (pero observar que los estudios realizados con alprostadilo reportaron una tasa promedio de 6.3% para las erecciones dolorosas o prolongadas). El Panel observa que es crítico identificar la dosis apropiada de la medicación e instruir en detalle al varón acerca de la titulación de las dosis, para minimizar el riesgo de que ocurra priapismo sin importar la medicación o la combinación de medicaciones seleccionada.

El dolor es una consecuencia común de las ICI; en los estudios publicados los varones han reportado dolor descrito de las siguientes formas: dolor con la inyección, dolor en el pene y dolor genital. La literatura sugiere que las frecuencias del dolor alcanzan un máximo cuando papaverina (elevadas tasas de dolor con la inyección) o alprostadilo (elevadas tasas de dolor con la erección) se utilizan como agentes únicos; y cuando papaverina se utiliza en combinación con fentolamina (ver la Tabla en el Apéndice B), pero existen relativamente pocos estudios que utilizaron otras combinaciones de medicaciones y reportaron la incidencia del dolor.

Se ha reportado fibrosis del pene o formación de placas en el mismo y deformidades del pene con el empleo de las ICI. Existe un rango considerable a lo largo de los estudios en estos reportes, sin ninguna medicación en forma aislada o combinación de medicaciones que esté claramente asociada con un mayor riesgo. Adicionalmente, el porcentaje de varones que reportó estos eventos adversos no aumentó con la duración del seguimiento. En la ausencia de predictores confiables para estos problemas, el Panel sugiere que cualquier fibrosis o placa o deformidad preexistente sea documentada antes de iniciar la ICI y que los varones sean monitorizados con regularidad en cuanto a la progresión de estas condiciones o si se diera la aparición de una nueva condición.

Fortaleza de la evidencia. Más de un 90% de los grupos estudiados obtuvieron sus resultados a partir de diseños observacionales – el diseño más débil en términos de controlar en busca de factores distorsionantes. Se reportó información limitada en cuanto a las características de los pacientes, tales como la severidad de la ED o la presencia de comorbilidades. La mayoría de los estudios son anteriores a la era de los cuestionarios validados (por ejemplo, los instrumentos IIEF, SEAR, EDITS) y se basan en los reportes de los resultados por parte de los pacientes. El reporte de los eventos adversos fue variable, con la mayoría de los estudios que no indicaron la severidad de los mismos. Las tasas de abandonos en los estudios también complican la interpretación, debido a que solamente los pacientes exitosos continuaron utilizando las medicaciones.

17. En los varones con ED que estén considerando una terapia con ICI, deberá hacerse una prueba con una inyección en el consultorio. (Principio Clínico)

Los varones que estén considerando una terapia con inyecciones en los cuerpos cavernosos (ICI, intracavernous injection) primero deberán pasar por una prueba con una inyección en el consultorio, para determinar la dosis apropiada y la(s) medicación(es) que produzcan una duración suficiente de la respuesta y para minimizar los eventos adversos. La experiencia en el consultorio también es importante para ayudar al varón a tener confianza con la técnica y para facilitar la adherencia. Podrá tomar varias visitas para determinar la(s) droga(s) correcta(s) y titular las dosis. Deberá informarse a los varones que si bien los agentes inyectables que no son prostaglandinas han sido utilizados para manejar exitosamente la ED durante décadas, ninguno ha sido aprobado formalmente por la FDA (Administración de Alimentos y Drogas de los EE.UU. [Food and Drug Administration]) para esta indicación. Esta visita también deberá incluir la educación de los varones y sus parejas acerca de cómo titular las dosis, en lo recomendable de utilizar localizaciones alternas para cada dosis; y en cómo proceder si ocurriera un evento adverso serio (por ejemplo, priapismo). Deberá instruirse en detalle al varón acerca del priapismo; y se le deberán indicar las acciones a tomar en caso ocurra una situación de una erección prolongada. Se recomienda que todo el proceso educacional sea documentado. Las estrategias comúnmente utilizadas (pero en las cuales ninguna evidencia de soporte ha sido obtenida), incluyen intentar la eyaculación; y, si tal esfuerzo no fuera exitoso, entonces administrar pseudoefedrina por la vía oral, seguida por la aplicación de una compresa de hielo en el pene durante unos 30 minutos a una hora. Si una erección dolorosa que no cede persistiera después de estas estrategias, entonces el varón deberá proceder hacia la sala de emergencias dentro de un periodo de 2 a 4 horas tras la administración de la medicación.

El Panel observa que puede haber diferencias significativas en los costos entre las medicaciones, sobre la base de cómo se obtienen (por ejemplo, medicamentos de marca contra medicaciones preparadas). La optimización de la medicación a elegirse para un varón en particular deberá incluir una conversación acerca de los costos.

Combinaciones de Medicaciones en la ICI. Se desarrolló la terapia de combinación en la ICI para mejorar la eficacia, como resultado de los efectos sinérgicos de las drogas y para reducir los efectos colaterales como resultado de utilizar dosis más bajas de cada agente. Una complejidad que se ha encontrado con el empleo de las medicaciones en combinación es la necesidad de que la farmacia prepare estos agentes, debido a que no existen medicamentos de combinación para la ICI que hayan sido actualmente aprobados por la FDA. Adicionalmente, algunas substancias (por ejemplo, alprostadilo) pueden tener un tiempo de vida activa limitado.⁷⁷²

Ninguna combinación estandarizada ha sido aprobada por la FDA; estas combinaciones deberán ser preparadas por la farmacia sobre la base de las instrucciones del médico. Las concentraciones de cada componente varían ampliamente en la literatura, pero son comunes las siguientes proporcione: 12–30 mg de papaverina / 10–20 μg de alprostadilo / 1 mg de fentolamina. Un régimen estándar de dosis incluye una mezcla de 30 mg de papaverina + 10 μg de alprostadilo + 1 mg de fentolamina por 1 mL, con una dosis inicial de 0.1–0.5 mL.

18. Deberá informarse a los varones con ED acerca de la opción de tratamiento consistente en la implantación de una prótesis peneana, incluyendo conversar acerca de los beneficios y los riesgos/cargas. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado C)

Otra opción para los varones con ED es el implante quirúrgico de una prótesis peneana. Se han realizado exitosamente  implantes de prótesis en varones de la población general con ED, así como en varones de una variedad de poblaciones especiales.^773-885 Deberá informarse en detalle a los varones y a sus parejas acerca de los beneficios y los riesgos potenciales de este tratamiento, a fin de asegurar una elección apropiada del dispositivo, tener expectativas realistas en el postoperatorio; y elevados niveles de satisfacción.⁸⁸⁶ El varón y su pareja deberán entender que se encuentra disponible una variedad de dispositivos, incluyendo modelos maleables (no inflables), así como prótesis inflables de dos o de tres piezas. Los beneficios de las prótesis incluyen la capacidad de generar una erección que sea suficiente como para tener relaciones sexuales a demanda, en tanto se desee y tan frecuentemente como se desee. Los riesgos y cargas potenciales de la cirugía de implante de prótesis incluyen a los riesgos inherentes al procedimiento quirúrgico, los posibles cambios en la apariencia del pene y el potencial para un mal funcionamiento o una falla del dispositivo. Los varones deberán entender que esta opción de tratamiento se conceptualiza mejor como irreversible; aunque si bien las prótesis pueden ser retiradas, es improbable que el pene de un varón responda confiablemente a otras terapias para la ED después de haberse retirado una prótesis.

La medición de los resultados más comúnmente utilizada en este grupo de estudios fue el porcentaje de varones que reportaron estar satisfechos con la cirugía de implante de una prótesis. La tasa promedio de satisfacción en los modelos inflables implantados fue 86.2%. La tasa de satisfacción promedio en los estudios acerca de modelos maleables implantados fue algo menor, en 75.1%. Cuando se dividieron los estudios de acuerdo con los grupos de modelos de prótesis, las tasas de satisfacción con los modelos inflables fluctuaron de 85.6% a 88.3% y de 66.1% a 88.7% con los modelos maleables (ver la Tabla en el Apéndice B; algunos estudios no especificaron los modelos de prótesis).

Un número menor de estudios reportó tasas de satisfacción de las parejas (ver el Apéndice B). Las cifras por lo general fueron elevadas para los modelos inflables (serie AMS 700 – 83.3% y los estudios que utilizaron otros modelos inflables, múltiples o no especificados – 88.2%); y el modelo maleable AMS Spectra (89.5%).

Un subgrupo de estudios reportó los resultados utilizando el instrumento IIEF o el instrumento EDITS. Estas investigaciones también sugieren niveles elevados de satisfacción y funcionalidad.^{773-776, 779, 783, 793, 826, 828, 850, 870, 873, 874, 882, 884} En este grupo de estudios, los puntajes en el postoperatorio en el instrumento IIEF-EF fluctuaron entre 21.8 y 28.8, los puntajes postoperatorios en el instrumento SHIM fluctuaron de 20.0 a 22.5, y los puntajes postoperatorios de los pacientes con el instrumento EDITS fluctuaron de 57.0 a 90.5, con nueve de 11 estudios que reportaron valores >75.

Eventos Adversos (AE, adverse events). Deberá informarse a los varones y a sus parejas acerca de los AE. Los AE comúnmente reportados en el periodo perioperatorio temprano y en el postoperatorio temprano incluyen al edema o al hematoma peneano (23 estudios: rango, 0.2% a 13.4%; promedio, 3.4%), injuria de los cuerpos cavernosos (11 estudios: rango, 0.06% a 6.2%; promedio, 2.3%), injuria uretral (9 estudios: rango, 0% a 3.1%; promedio, 1.2%), retención urinaria aguda (9 estudios: rango, 0% a 4.2%; promedio, 2.0%) e injuria crural (7 estudios: rango, 0.02% a 4.0%; promedio, 1.5%). Estos AE raramente fueron serios y por lo general se resolvieron con cuidados de soporte o con una intervención mínima (esto es, el uso a corto plazo de un catéter insertado para manejar la retención urinaria aguda). El dolor en el periodo postoperatorio temprano no está bien documentado en la literatura; pero, en la experiencia del Panel, la mayoría de los varones experimentará cierto grado de dolor después de la cirugía, con una resolución completa del mismo entre uno a tres meses.

Infección. La infección es un AE serio que típicamente ocurre dentro de los tres primeros meses después de la cirugía; y usualmente requiere el retiro de la prótesis. Si bien ningún estudio randomizado ha comparado los resultados entre los modelos de prótesis con y sin cubiertas que inhiben a las infecciones, los estudios observacionales indican que los modelos con cubiertas han reducido notablemente las tasas de infección, con la mayoría de las series que han reportado tasas de 1-2% cuando se implantan estos modelos. Por ejemplo, Serefoglu et al. (2012) utilizaron formatos de información de los pacientes para comparar el modelo Coloplast Titan con la cubierta hidrofílica (n= 29,360) contra el mismo modelo sin la cubierta hidrofílica (n=7,031).⁸⁶⁷ La frecuencia de infecciones fue significativamente menor (1.4%) con la cubierta hidrofílica en comparación con no tener una cubierta (4.6%). Similarmente, Carson et al. (2011) utilizaron 39,005 formatos de información de pacientes para evaluar los casos de revisión en cuanto a infecciones en dispositivos inflables impregnados con antibióticos en comparación con los dispositivos no inflables hasta a 7.7 años de seguimiento.⁷⁸⁷ Las tasas de revisión con los dispositivos impregnados con antibióticos fueron significativamente menores, 1.1% (n= 35,737) en comparación con lo registrado con los dispositivos no impregnados, 2.5% (n= 3,268). En una revisión retrospectiva de historias clínicas, Droggin y Shabsigh (2005) compararon dispositivos de la serie AMS 700 con Inhibizone (n= 58) contra dispositivos sin Inhibizone (n= 94).⁷⁹⁹ Las tasas de infección en los dispositivos con Inhibizone fueron significativamente menores (0%) en comparación con los dispositivos sin Inhibizone (3.2%). Eid et al. (2012) examinaron las tasas de infección en varones a quienes se implantó el modelo Coloplast Titan o el de la serie AMS 700 (los resultados no fueron separados de acuerdo con los modelos), los cuales no tuvieron ninguna cubierta inhibidora de la infección (n= 132) o tuvieron una cubierta inhibidora de la infección (n= 704).⁸⁰¹  Las tasas de infecciones fueron 5.3% en los modelos sin cubierta y 1.99% en los modelos con cubierta. En esta investigación, se implantó a un tercer grupo de varones modelos con cubierta; y los cirujanos emplearon una técnica “sin tocar”. La técnica “sin tocar” involucra descartar todos los instrumentos quirúrgicos y cambiar todos los guantes quirúrgicos después de haber efectuado la incisión en el rafe peneano escrotal; y se realiza la disección a través del tejido subcutáneo y el dartos, a nivel de la fascia de Buck. En 1,511 varones a quienes se implantó un dispositivo con un retardante de las infecciones y en quienes se efectuó la técnica “sin tocar”, la tasa de infecciones fue 0.46%. Las cubiertas con antibiótico también parecen reducir las tasas de infecciones cuando se utilizan para reemplazar una prótesis. Nehra et al. (2012) reportaron que hasta a 6.6 años de seguimiento, las revisiones secundarias como resultado de infecciones tuvieron una probabilidad significativamente menor de ocurrir en los pacientes con implantes de reemplazo impregnados con antibióticos (2.5%; n= 9,300) en comparación con los implantes no impregnados (3.7%; n= 1.764).⁸⁸⁷

Este patrón también fue evidente en los varones diabéticos. En hasta 7 años de seguimiento en un grupo de 6,695 varones diabéticos, significativamente menos pacientes experimentaron una revisión como resultado de una infección con el empleo de una prótesis impregnada de antibiótico (1.5%; n= 6,071) en comparación con los varones a quienes se colocó modelos no impregnados (4.2%; n= 624).⁸⁸⁸

Christodoulidou y Pearce (2016) condujeron una revisión sistemática para determinar si los varones diabéticos eran más vulnerables a las infecciones con prótesis implantadas en comparación con varones no diabéticos.⁸⁸⁹ Los autores observaron que la mayoría de las series de casos reportaron mayores tasas de infecciones en los varones diabéticos desde los años 70 hasta los 90; e indicaron tasas de 5.5 a 20%; los estudios en mención fueron a pequeña escala. Los estudios publicados en los 90 reportaron series de casos que fueron más grandes y observaron menores tasas de infecciones, pero las cifras fueron tan elevadas como un 10.6%. En el año 2001, con el empleo de los implantes con cubiertas de antibióticos, las tasas de infecciones cayeron aún más, con la mayoría de los estudios que reportaron tasas de 2% o menos. En particular, la muestra de 1,511 varones descrita en el trabajo por Eid et al. (2012), los cuales recibieron implantes con cubiertas utilizando la técnica “sin tocar” y que tuvieron una tasa de infecciones en 0.46% incluyó a un 41% de varones diabéticos.⁸⁰¹ Los autores concluyeron que no existe evidencia actualmente relevante señalando que los varones diabéticos se encuentren en un mayor riesgo. Los autores concluyen que no existe en la actualidad evidencia relevante de que los varones diabéticos se encuentren en un mayor riesgo para desarrollar infecciones en las prótesis en comparación con la población general con ED.

En casos seleccionados, puede retirarse una prótesis infectada, lavarse el lugar de colocación de la misma utilizando un procedimiento de salvataje con antibióticos y colocar de inmediato un nuevo dispositivo. Deberá restringirse este abordaje a los varones sin evidencia de sepsis o de una infección local severa. Más típicamente, se retira el dispositivo infectado, se maneja la infección con antibióticos; y se permite que los tejidos cicatricen (durante unas seis semanas a seis meses). Una vez que ha ocurrido la cicatrización, podrá implantarse una nueva prótesis. Sin embargo, una demora en el reemplazo de una prótesis después de haberse retirado al inicio es una operación compleja; y es posible que la colocación del dispositivo no sea factible debido a la misma cicatrización. Adicionalmente, en este escenario es más probable que ocurran otros problemas, tales como acortamiento del pene, cambios en la forma del pene y una pérdida de la sensación.

Erosiones. Las erosiones o la extrusión de los cilindros ocurren cuando se debilitan los tejidos en la parte distal del pene, permitiendo que el cilindro de la prótesis migre hacia la cabeza del pene y se requiera una reparación y reposición quirúrgica. Las tasas de erosiones fueron en promedio menores con los modelos inflables (20 estudios: rango, 0% a 6.5%; promedio, 2.5%) en comparación con los modelos maleables (7 estudios: rango, 0% a 17.5%; promedio, 4.1%).

Falla mecánica. La falla mecánica es más común con los modelos inflables y es más probable que ocurra cuando un componente (usualmente los tubos conectores) se rompen, dando como resultado una fuga del fluido. Los numerosos refinamientos en el diseño y en los materiales de las prótesis a lo largo del tiempo han dado como resultado menores tasas de fallas. Reportes recientes sugieren que un 90% a un 95% de los varones tendrán una prótesis funcionante a 10 años después de la cirugía. Por ejemplo, Mirheydar et al. (2016) reportaron tasas acumulativas de reoperación en 7,666 varones a quienes se colocó un primer implante entre los años 1995 y 2010 utilizando la base de datos de la Oficina de Planeamiento y Desarrollo en Salud del Estado de California (California Office of Statewide Health Planning and Development).⁸⁴⁵ La mayoría de los varones tuvo un dispositivo inflable implantado (88.4%). La tasa total de reoperaciones fue 11% (904 varones), pero solamente un 54% de estas cirugías de revisión (realizadas en 488 varones) se hicieron debido a una falla mecánica. De las revisiones efectuadas por una falla mecánica, más de la mitad involucraron un mal funcionamiento de la bomba, seguido por un mal funcionamiento de los cilindros y del reservorio. Enemchukwu et al. (2013) examinaron los formatos de reporte de los pacientes que fueron enviados en referencia a los modelos AMS 700CX y LGX/Ultrex; 55,013 dispositivos fueron implantados entre los años 1997 y 2008, incluyendo a 39,443 dispositivos CX y 14,470  dispositivos Ultrex/LGX.⁸⁰² Se comparó a los dispositivos con y sin una cubierta de parileno. En el caso de los modelos CX, las tasas de revisión por falla mecánica a 8.4 años de seguimiento fueron 11.8% en los dispositivos sin una cubierta de parileno y 6.2% con el dispositivo con una cubierta de parileno. En los modelos Ultrex/LGX, las tasas de revisión por fallas mecánicas a 7 años de seguimiento fueron 7.7% para el dispositivo sin cubierta y 5.5% para el dispositivo con cubierta.

Cambios en la apariencia del pene. Varios estudios han reportado que algunos varones perciben que el pene es más corto después del implante cuando se infla la prótesis en comparación con una erección plena antes de la cirugía. Sin embargo, pocos estudios han medido realmente la longitud del pene antes y después de la cirugía. Deveci y Martin (2007) midieron la longitud del pene estando estirado en 56 varones a quienes se colocó un primer implante inflable, antes de la cirugía y a seis meses en el postoperatorio.⁸⁹⁰ Aunque un 72% de los varones reportaron que disminuyó la longitud del pene, las mediciones antes y después de la cirugía fueron estadísticamente indistinguibles en el grupo en su integridad (inicio – 5.2 pulgadas [13.3 cm]; a seis meses – 5.1 pulgadas [12.75 cm]), así como para el grupo que reportó un acortamiento subjetivo (inicio – 5.1 pulgadas [12.75 cm]; seis meses – 5.2 pulgadas [13.3 cm]). Wang y Howard (2009) compararon la longitud del pene en erección (EPL, erect penile length) inducida por una ICI antes de la cirugía contra la longitud en erección después de implantar una prótesis inflable.⁸⁹¹ Antes de la cirugía, la EPL en respuesta a una ICI fue en promedio 13.2 cm (5.2 pulgadas); a 6 meses y a 1 año después de la cirugía, la EPL fue 12.5 cm (4.9 pulgadas). Estas investigaciones sugieren que cuando se utilizan mediciones objetivas, pueden documentarse pequeñas reducciones en la longitud.

Es imperativo que los médicos conversen y documenten con los varones y sus parejas antes de la cirugía acerca de las expectativas de la longitud del pene después de la colocación de la prótesis, a fin de asegurar las expectativas postoperatorias apropiadamente establecidas. Adicionalmente, deberá conversarse acerca de las razones comunes por las cuales los varones puedan percibir un acortamiento del pene. Estas incluyen posiblemente a recuerdos inexactos acerca de las dimensiones del pene cuando la ED ha estado presente durante un tiempo prolongado, la pérdida de la elasticidad del tejido a lo largo del tiempo de ausencia de una erección plena, la ganancia de peso en el área púbica, la cual oculta parcialmente al pene; y el hecho que el inflado de la prótesis no dará como resultado un aumento de tamaño del glande, lo cual podrá hacer que el pene parezca verse más corto. Deberá informarse a los varones que tienen una historia de condiciones que causen cicatrices en la túnica, fibrosis en los cuerpos cavernosos, o una pérdida del músculo liso en dichas estructuras, que es improbable que la prótesis restaure las dimensiones del pene a aquellas que estaban presentes cuando ocurrieron estas condiciones.

Se han examinado diversas estrategias prequirúrgicas, intraoperatorias y postoperatorias para maximizar la longitud y la circunferencia del pene después del implante. Estas incluyen el empleo de una tracción peneana prequirúrgica para maximizar la longitud en el preoperatorio,⁸⁹² el empleo de una terapia con un dispositivo eréctil de vacío (VED, Vacuum Erectile Device) para facilitar la dilatación de los cuerpos cavernosos⁸⁹³ o para permitir la colocación de un cilindro de mayor tamaño en el momento de la cirugía.⁸⁹⁴ También se ha reportado el uso prequirúrgico de un VED para suavizar la fibrosis de los cuerpos cavernosos en los varones con una historia de priapismo isquémico o de una infección, para facilitar la colocación exitosa de un implante.⁸⁹⁵ También existe cierta evidencia que indica que los cirujanos que colocan implantes con frecuencia utilizan cilindros más largos (una mediana de 2 cm más largos) en comparación con los cirujanos que colocan implantes con menor frecuencia.⁸⁹⁶ También se han examinado diversas técnicas intraoperatorias, incluyendo a la faloplastía ventral y la liberación del ligamento suspensorio.^{781, 844, 897}. Se ha utilizado en el postoperatorio alprostadilo IU y medicaciones PDE5i para mejorar la temperatura, la sensación y el agrandamiento del glande.^898-900 También se ha reportado una mejora exitosa de la sensación en el pene con el empleo de un tamaño agresivo de los cilindros y con un inflado diario de los cilindros en el postoperatorio, con un inflado máximo del cilindro durante una a dos horas en los meses 6 a 24 del postoperatorio.^{817, 901} El Panel observa que en la actualidad existe información insuficiente acerca de abordajes y técnicas específicas que constituyan una base de evidencia confiable a partir de la cual se proporcione orientación clínica al respecto.

Fortaleza de la evidencia. La información disponible proviene de diseños observacionales y la mayoría de los estudios fueron retrospectivos. Se reportó información limitada acerca de las características de los pacientes, tales como la severidad de la ED o la presencia de comorbilidades. La mayoría de los estudios no utilizaron cuestionarios validados (por ejemplo, los instrumentos IIEF, SEAR, EDITS) y se basan en los reportes de los pacientes o en la revisión de las historias clínicas. El reporte de los eventos adversos fue variable y escaso, con muchos estudios que no enfocaron los eventos adversos; y, en los estudios que no enfocaron los eventos adversos, la mayoría no indicó la severidad de los mismos. Muchos estudios reportaron grandes números de pacientes que se perdieron del seguimiento, creando incertidumbre acerca de si puedan haber ocurrido eventos adversos adicionales en el largo plazo (por ejemplo, una falla mecánica).

19. Deberá informarse a los varones con ED que hayan decidido someterse a una cirugía de implantación peneana acerca de las expectativas en el postoperatorio. (Principio Clínico)

Dada la naturaleza invasiva y esencialmente irreversible de la cirugía de implantación de prótesis peneanas, es esencial ofrecer una consejería detallada acerca de las expectativas a corto plazo y a largo plazo en el postoperatorio. Esta consejería ayuda en el apoyo del varón y de su pareja en cuanto a elegir un tratamiento para la ED que concuerde con sus valores y prioridades; y asegura que, si eligieran una cirugía de implantación de una prótesis, el resultado de la cirugía calce con sus expectativas y que produzca elevados niveles de satisfacción.

Un elemento para establecer expectativas apropiadas es explicar las diferencias entre los dispositivos inflables y maleables en términos de su facilidad de operación, su apariencia y la capacidad para que el dispositivo se mantenga oculto. En el caso de los dispositivos inflables, deberán revisarse y demostrarse en detalle los pasos para su funcionamiento, de manera tal que el varón y su pareja tengan confianza con respecto a la técnica. Para los varones en quienes un reservorio abdominal pueda representar un riesgo (por ejemplo, una cicatriz extensa, trasplante de riñón), podrá considerarse el uso de un modelo inflable de dos piezas si se deseara utilizar un dispositivo hidráulico. Los modelos de dos piezas también son más fáciles de manipular en comparación con los modelos de tres piezas; y podrán ser aconsejables si el varón tuviera una pobre destreza manual. Si bien por lo general las mayores tasas de satisfacción están asociadas con los dispositivos inflables, existen algunas circunstancias en las cuales un implante maleable es más apropiado (por ejemplo, una destreza manual limitada, preocupaciones con respecto a los costos). Sin embargo, los varones deberán entender que si bien estos modelos pueden doblarse como para que se mantengan planos apoyados en la ingle, estos no pueden “desinflarse”.

También deberá quedar claro que un implante peneano no tendrá un efecto directo en la libido; deberá explicarse en detalle la diferencia entre la rigidez del pene y el deseo/la libido; y en un varón que esté luchando contra la pérdida de la libido, este tema deberá enfocarse por separado. El varón y su pareja (si estuviera presente) deberán entender que si bien el implante peneano favorecerá la rigidez, por lo general no favorece la rigidez del glande ni favorecerá los procesos del orgasmo y la eyaculación.

También deberá informarse al varón y a su pareja acerca del curso típico en el postoperatorio temprano y en el postoperatorio tardío en términos de la probabilidad para que ocurra dolor y el curso de tiempo para su resolución, el proceso de cicatrización; y la latencia típica para estar en capacidad de utilizar el dispositivo. También deberá conversarse acerca de los posibles cambios en la apariencia del pene, incluyendo a la posibilidad de percibir una pérdida de su longitud; y, en los varones con una cicatriz preexistente por un dispositivo anteriormente colocado o por un episodio de priapismo, acerca de una posible pérdida de la circunferencia (ver una descripción detallada de estos temas en el Enunciado N° 18 en la Guía).

Kramer y Schweber (2010) examinaron el impacto de la consejería en el preoperatorio acerca de la longitud del pene, la circunferencia del mismo, la sensación en el pene, el riesgo de infección u otras complicaciones mayores, el dolor, la latencia para el empleo del dispositivo; y la facilidad para el uso del mismo en las expectativas preoperatorias y la satisfacción en el postoperatorio en los 21 varones a quienes se colocó el implante Coloplast Titan.⁸⁸⁶ Las expectativas más realistas en el preoperatorio estuvieron asociadas con una mayor satisfacción en el postoperatorio (r²= 0.24; se explicó un 24% de la varianza).

20. No deberá realizarse una cirugía de implante de una prótesis peneana en la presencia de alguna infección sistémica, cutánea, o del tracto urinario. (Principio Clínico)

El Panel observa que no deberá realizarse una cirugía de implante de una prótesis peneana si el varón tuviera evidencia de infecciones sistémicas o cutáneas, o si tuviera una infección del tracto urinario. La política de las mejores prácticas de la AUA del año 2008 acerca del empleo de antibióticos parenterales para una cobertura de amplio espectro antes de efectuar una cirugía de implante de una prótesis peneana recomienda el uso de vancomicina o una cefalosporina de primera o segunda generación, así como un aminoglicósido 1 hora antes de la cirugía y hasta 24 horas después de la cirugía.

21.Para los varones jóvenes con ED y una oclusión arterial focal pélvica/peneana y sin una enfermedad vascular generalizada documentada o con una disfunción veno-oclusiva, podrá considerarse una reconstrucción arterial peneana. (Recomendación Condicional; Nivel de la Evidencia: Grado C)

Podrá considerarse una cirugía de reconstrucción arterial peneana para los varones con ED que sean jóvenes y que no tengan una disfunción veno-oclusiva o alguna evidencia de una enfermedad vascular generalizada o de otras comorbilidades que puedan comprometer la integridad vascular. El Panel advierte que esta literatura presenta varios retos en cuanto a su interpretación; en consecuencia, la consideración de este procedimiento deberá estar limitada a la pequeña proporción de varones que cumple con los criterios señalados; y la realización del procedimiento deberá limitarse a los cirujanos de gran habilidad y experiencia con un registro demostrado de éxito en un centro de excelencia. Deberá comunicarse a los varones y a sus parejas que el éxito a largo plazo del procedimiento no se encuentra bien establecido.

Treinta y seis grupos estudiados reportaron los resultados de los procedimientos de reconstrucción arterial (esto es, no se utilizaron procedimientos adicionales, tales como la ligadura o la embolización venosa).^902-934 La medición de los resultados que fue más comúnmente utilizada fue el porcentaje de varones en las diferentes categorías de respuesta después de la cirugía; sin embargo, no todos los estudios proporcionaron la información correspondiente a todas las categorías. Se definió a los varones con una respuesta completa como aquellos en capacidad de tener relaciones sexuales sin el empleo de medicaciones orales o IU o inyecciones intracavernosas; y sin un dispositivo de vacío. Se definió a los varones con una respuesta parcial como aquellos que antes de la cirugía no podían tener relaciones sexuales aun con el empleo de medicaciones o de un dispositivo de vacío, pero que tuvieron una respuesta suficiente a las medicaciones o a un dispositivo, de manera tal que les fue posible tener relaciones sexuales después de la operación. En la mayoría de los estudios, los varones con una respuesta parcial fueron aquellos que tuvieron una respuesta a las medicaciones administradas en una ICI. Se definió a los varones que no respondieron como aquellos que no mejoraron después de la cirugía. Las duraciones de los seguimientos variaron considerablemente (rango; 6 meses a 73.2 meses; promedio: 30.4 meses). Algunos estudios reportaron tasas de respuesta a diferentes duraciones del seguimiento después de la cirugía. Típicamente, se reportaron las tasas de respuesta elevadas (completa o parcial) a intervalos cortos después de la cirugía, declinando estos valores a lo largo del tiempo. En general, hubo una variabilidad considerable con respecto a las tasas de respuesta, particularmente en la respuesta completa (rango: 12 a 81.6%) y en las tasas de respuesta parcial (rango: 7.7 a 53.3%).

La interpretación de estos resultados es todo un reto, debido a que algunos estudios incluyeron a varones con comorbilidades que podían influir en el estado vascular; y, finalmente, en el éxito a largo plazo de la cirugía. Adicionalmente, algunos estudios no reportaron si los varones tenían comorbilidades relevantes. De los 36 grupos estudiados que reportaron sus resultados, solamente nueve excluyeron explícitamente a los varones con comorbilidades. Sin embargo, aun en los varones sin comorbilidades, las tasas de respuesta completa fluctuaron entre 27.0% a 81.6%; y las tasas de respuesta parcial fluctuaron entre 27.0% a 47.0%.

Además, la mayoría de los estudios incluyó a varones que tuvieron diagnósticos diferentes o adicionales a una oclusión arterial focal o una oclusión pélvica (esto es, los varones que tuvieron una disfunción veno-oclusiva), o no reportaron esta información. En el subgrupo de estudios que se centraron en los varones que solamente tuvieron enfermedad arterial, la tasa promedio de respuesta completa fluctuó desde 27.0% a 81.6%; y las tasas de respuesta parcial estuvieron entre 7.7% a 45.6%. Estas cifras no son marcadamente mejores con respecto a las reportadas en toda la literatura.

Sin embargo, vale la pena señalar que algunos autores han reportado resultados positivos en el largo plazo con el empleo de cuestionarios validados. Munarriz (2010) reportó a 71 varones sin factores de riesgo vascular y con insuficiencia arterial cavernosa pura, con un seguimiento promedio de 34.5 meses; un 55% de los varones reportaron puntajes ≥26 en el instrumento IIEF-EF y un 73% de los varones reportaron puntajes ≥21 en el citado instrumento.⁹³⁵

En general, estos resultados indican que es extremadamente difícil predecir si la cirugía reconstructiva vaya a dar como resultado éxito a largo plazo para un varón dado, aun en los varones sin comorbilidades y con una buena salud vascular. Adicionalmente, un diagnóstico apropiado requiere una investigación en detalle. Un estudio reciente reportó que cerca de un 50% de los varones identificados inicialmente como buenos candidatos para someterse a una reconstrucción no fueron diagnosticados apropiadamente.⁹³⁶ Cuando se investigaron las discrepancias entre el DUS y/o la cavernosometría y una arteriografía pudenda selectiva con estudios repetidos, un 73% tuvieron hallazgos normales y ya dejaron de ser candidatos para la reconstrucción.

Los eventos adversos más frecuentemente reportados fueron la hipervascularidad peneana o hiperemia del glande (23 grupos estudiados; promedio: 12.7%; rango: 0% a 100%), oclusión de la anastomosis (14 grupos estudiados; promedio: 17.7%; rango: 4 a 51%); y edema o hematoma en el postoperatorio (12 grupos estudiados; promedio: 9.2%; rango: 0% a 24%). Adicionalmente, se reportó entumecimiento del pene en 7 grupos estudiados (promedio: 6.5%; rango: 0% a 25.4%), infección en 5 grupos estudiados (promedio: 3.8%; rango: 0% a 9%), acortamiento del pene en 5 grupos estudiados (promedio: 8.9%; rango: 0% a 28.2%), sangrado en 4 grupos estudiados (promedio: 10.6%; rango: 5% a 18%), hematoma o seroma en el lugar de la anastomosis en 3 grupos estudiados (promedio: 9.3%; rango: 3.8% a 20%); y hernia inguinal en 3 grupos estudiados (promedio: 6.5%; rango: 3.4% a 10%).

Fortaleza de la evidencia. La información disponible fue obtenida a partir de diseños observacionales; la mayoría de los estudios fueron retrospectivos. Se reportó información limitada con respecto a las características de los pacientes, tales como la presencia de comorbilidades, particularmente aquellas que afectan la integridad vascular. Hubo una considerable variabilidad en los tipos de pacientes, con algunos varones que fueron diagnosticados con una condición vascular (por ejemplo, disfunción veno-oclusiva o enfermedad arterial) y algunos varones que fueron diagnosticados con ambas condiciones. Adicionalmente, hubo una variabilidad considerable en cuanto a la técnica quirúrgica a lo largo de los estudios, haciendo que la interpretación de los hallazgos sea todo un reto; y las duraciones de los seguimientos por lo general fueron cortas. Finalmente, la mayoría de los estudios no utilizó cuestionarios validados (por ejemplo, los instrumentos IIEF, SEAR, EDITS); y se basaron en los reportes de los varones o en la revisión de las historias clínicas.

 22. En los varones con ED, no se recomienda una cirugía venosa peneana. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado C)

No se recomienda la cirugía venosa peneana debido a la falta de evidencia abrumadora señalando que constituya una estrategia efectiva en el manejo de la ED para la mayoría de los varones. Sesenta y cinco grupos de estudio reportaron resultados de aproximadamente 3,000 varones que fueron sometidos a diversas versiones de cirugía de ligadura de venas peneanas.^{903, 907, 921, 931, 937-987} Esta literatura se caracteriza por tener diversos criterios de inclusión y técnicas quirúrgicas variadas, haciendo difícil que se establezca en definitiva a las subpoblaciones de pacientes y de métodos quirúrgicos con una elevada probabilidad de tener éxito en el largo plazo.

Similarmente a la literatura acerca de la reconstrucción arterial, la medición de los resultados que fue más comúnmente utilizada fue el porcentaje de varones que respondieron por completo, los que tuvieron una respuesta parcial y los que no respondieron. Se definió a los que tuvieron una respuesta completa como a los varones que tuvieron relaciones sexuales sin el empleo de medicaciones administradas por la vía oral o IU o inyecciones intracavernosas y sin el empleo de un dispositivo de vacío. Se definió a los varones con una respuesta parcial como aquellos que antes de la cirugía no podían tener relaciones sexuales aun con el uso de medicaciones o de un dispositivo de vacío, pero que después de la cirugía tuvieron una respuesta suficiente a las medicaciones o a un dispositivo, de modo tal que ahora les era posible tener una relación sexual. En la mayoría de los estudios, los varones con una respuesta parcial fueron aquellos que lograron una respuesta a las medicaciones de inyección intracavernosa. Se definió a los varones que no respondieron como aquellos que no mejoraron después de la cirugía. Las duraciones de los seguimientos variaron considerablemente (rango: 4 meses a 92.4 meses; promedio, 23.9 meses). En los estudios que reportaron tasas de respuesta con diversas duraciones del seguimiento después de la cirugía, las tasas de respuesta altamente positivas a corto plazo por lo general declinaron rápidamente a lo largo del tiempo.

La interpretación de estos resultados es todo un reto, debido a que aproximadamente la mitad de los estudios incluyeron a varones que tuvieron diagnósticos diferentes de la disfunción veno-oclusiva o adicionalmente a dicha condición (esto es, los varones que tuvieron enfermedad arterial), o no reportaron esta información. Sin embargo, aun en los estudios que se centraron en los varones que solamente tuvieron disfunción veno-oclusiva, las tasas de respuesta completa fluctuaron entre 11.4% a 84.0%; las tasas de respuesta parcial estuvieron entre 8.3% a 64.3%. Estos valores son similares a las tasas señaladas en toda la literatura, poniendo en relevancia el tema de la utilidad de la ligadura venosa para el manejo de la ED aun en los varones que parecen ser candidatos ideales (ver el Apéndice B). En general, estos resultados indican que es improbable que la cirugía de ligadura venosa peneana dé como resultado un manejo exitoso de la ED en el largo plazo en la abrumadora mayoría de los varones; y retrasa el tratamiento con otras opciones más confiables, tales como una cirugía de colocación de una prótesis peneana.

Fortaleza de la evidencia. La información disponible fue generada por diseños observacionales; la mayoría de los estudios fueron retrospectivos. Se reportó información limitada acerca de las características de los pacientes, tales como la presencia de comorbilidades, particularmente aquellas que contribuyen con la integridad vascular. Hubo una variabilidad considerable en los tipos de pacientes, con algunos varones que fueron diagnosticados con una condición vascular (por ejemplo, disfunción veno-oclusiva o enfermedad arterial) y algunos varones fueron diagnosticados con ambas condiciones. Adicionalmente, hubo una variabilidad considerable en las técnicas quirúrgicas a lo largo de los estudios, haciendo que la interpretación de los hallazgos sea todo un reto; y las duraciones del seguimiento por lo general fueron cortas. Finalmente, la mayoría de los estudios no utilizaron cuestionarios validados (por ejemplo, IIEF, SEAR, EDITS) y se basaron en los reportes de los varones o en la revisión de las historias clínicas.

23. En los varones con ED, la terapia de ondas de choque extracorpóreas de baja intensidad (ESWT, extracorporeal shock wave therapy) deberá considerarse como tema de investigación. (Recomendación Condicional; Nivel de la Evidencia: Grado C)

Los hallazgos de estudios randomizados controlados con simulación que han evaluado a la EWST de baja intensidad no indican claramente que los beneficios superan confiablemente a los riesgos/cargas para los varones con ED. En particular, la capacidad del tratamiento para restaurar la función eréctil normal sigue bajo cuestionamiento, no se encuentra bien establecida la duración de los efectos del tratamiento más allá de la posible eficacia en el corto plazo; y las cagas asociadas con obtener el tratamiento (por ejemplo, el tiempo y el costo) son substanciales. Dada la disponibilidad de otros tratamientos que son menos onerosos y que se sabe son efectivos; y el hecho que la ESWT no ha sido aprobada por la FDA, el Panel concluye que la ESWT deberá utilizarse solamente en contextos de investigación, bajo el amparo de un ensayo clínico aprobado por un comité de revisión institucional (IRB, institutional review board).

Siete estudios randomizados y controlados (RCT, randomized controlled trials) compararon las respuestas a la ESWT contra un tratamiento simulado (la calidad fluctúa desde un bajo riesgo de sesgo hasta un riesgo no claro para tener sesgo). Los RCT variaron en cuanto a su metodología, en términos de los pulsos por tratamiento (de 600 a 3,000), en el número de tratamientos por semana (uno o dos), el número de sedes para el tratamiento (de 3 a 6); y el número total de tratamientos (de 5 a 12). Cuatro estudios se centraron en varones que respondieron a los medicamentos inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5i, phosphodiesterase type 5 inhibitors)^988-990 o en los que tuvieron una respuesta parcial.⁹⁹¹ Para estos cuatro estudios, no se permitió el empleo de los PDE5i a los varones durante el estudio; y los resultados reflejaron una función eréctil no asistida. Los cuatro estudios en su totalidad reportaron mejoras estadísticamente significativas en la función eréctil no asistida en respuesta a la ESWT, pero no al tratamiento simulado; sin embargo, ningún estudio reportó que los varones hayan experimentado un retorno a una función eréctil normal (por ejemplo, un puntaje ≥26 en el instrumento IIEF-EF), sugiriendo la necesidad continua de una terapia adjunta para la ED.

Dos estudios hicieron seguimiento a los varones durante un año. Srini et al. (2015) reportaron que los puntajes promedio en el instrumento IIEF-EF fueron 22.0 en el grupo sometido a la ESWT en comparación con 10.5 en el grupo que recibió el tratamiento simulado (valores iniciales de 9.5 y 9.2, respectivamente); y un 90% de los varones en el grupo tratado con la ESWT reportaron un Puntaje para la Dureza de la Erección (EHS, Erection Hardness Score) de 3 o 4 (no se reportó la proporción en el grupo que recibió el tratamiento simulado) a un mes después del tratamiento.⁹⁸⁹ A un año después del tratamiento, los puntajes en el instrumento IIEF-EF en el grupo que recibió el ESWT había declinado a 18.2, con un 83% que reportaron un puntaje ≥3 en el EHS; no se hizo seguimiento al grupo que recibió el tratamiento simulado. Sin embargo, la caída en el funcionamiento a lo largo del tiempo con la ED leve a moderada, ilustra las preocupaciones del Panel acerca de esta terapia; aun después de haber completado el protocolo, una porción substancial de los varones requeriría eventualmente otra terapia para la ED. Adicionalmente, si bien 95 varones iniciaron el protocolo de ESWT, solamente 60 varones completaron el tratamiento (solo 17 de 40 completaron el protocolo de tratamiento simulado), formulando preguntas acerca de si los hallazgos pudieran generalizarse. Kalyvianakis y Hatzichristou (2017) reportaron que a 12 meses después del tratamiento el puntaje promedio en el instrumento IIEF-EF en el grupo que recibió la ESWT fue 19.1; y en el grupo con el tratamiento simulado el puntaje fue 16.0 – una diferencia no significativa (los valores iniciales fueron 13.8 y 14.6, respectivamente).⁹⁹¹ Más varones en el grupo sometido a la ESWT (75%) reportaron una mínima diferencia clínicamente importante en el instrumento IIEF-EF en comparación con el grupo que recibió el tratamiento simulado (25%). También hubo aumentos significativos en la velocidad sistólica máxima (pico) peneana en el grupo que recibió la ESWT en comparación con el grupo que recibió la simulación (4.5 cm/segundo contra 0.6 cm/segundo, respectivamente).

Olsen et al. (2014) reportaron que al final de las cinco semanas de tratamiento, un 57% de los varones en el grupo de tratamiento con la ESWT (n= 51) tuvieron puntajes EHS de 3 o 4 en comparación con 9% en el grupo que recibió el tratamiento simulado (n= 54); y un 43% de los varones en el grupo tratado con la ESWT reportaron un aumento de 5 puntos o más en el instrumento IIEF-EF, en comparación con un 38% en el grupo que recibió el tratamiento simulado.⁹⁹⁰ Sin embargo, los autores observan que un 37% del grupo tratado con la ESWT no experimentaron cambios en la ED. Se ofreció al grupo que recibió un tratamiento simulado una ESWT al final del periodo inicial a ciegas. Después de la ESWT, el grupo que recibió el tratamiento simulado reportó que un 54% de los varones tuvieron puntajes EHS de 3 o 4; y un 33% tuvieron un aumento de 5 puntos o más en el instrumento IIEF-EF. Ambos grupos fueron seguidos durante cinco meses después del tratamiento. A los cinco meses, el porcentaje de varones con puntajes EHS de 3 o 4 fue 19% en el grupo originalmente tratado con la ESWT y 23% en el grupo que originalmente recibió el tratamiento simulado; y un 32% y un 38% de los varones, respectivamente continuaron exhibiendo un aumento de 5 puntos o más en el instrumento IIEF-EF. No se proporcionaron los puntajes obtenidos en el instrumento IIEF-EF, haciendo que estos resultados sean difíciles de interpretar en términos de la severidad de la ED, pero el patrón de los puntajes de decaimiento es evidente. Vardi et al. (2012) reportaron a un mes después del tratamiento que los puntajes en el instrumento IIEF-EF fueron en promedio 19.3 en el grupo tratado con la ESWT en comparación con 14.5 en el grupo que recibió el tratamiento simulado (valores iniciales en 12.6 y 11.5, respectivamente); y que más varones en el grupo tratado con la ESWT (65%) reportaron un aumento de 5 puntos o más en el instrumento IIEF-EF en comparación con lo registrado en el grupo que recibió el tratamiento simulado (20%).⁹⁸⁸ Sin embargo, el puntaje promedio registrado en el grupo tratado con la ESWT se encuentra en el rango de ED leve a moderada; y sugiere que muchos varones pueden haber continuado requiriendo un tratamiento adjunto para la ED.

Un estudio se centró en los varones que habían respondido previamente a los medicamentos PDE5i, pero en quienes estas drogas habían perdido su eficacia;⁹⁹² esta investigación evaluó a varones a un mes después del tratamiento en respuesta a los PDE5i; no se evaluó la función eréctil sin asistencia. La mediana de los puntajes en el instrumento IIEF-EF con el uso de los medicamentos PDE5i aumentó a 13.0 en el grupo que recibió la ESWT (n= 37; promedio desde el inicio: 7) y a 8.5 en el grupo que recibió el tratamiento simulado (n= 18; desde el inicio: 8.0). En el grupo tratado con la ESWT, un 54.1% de los varones alcanzaron un puntaje EHS de 3 en comparación con 0 varones en el grupo que recibió el tratamiento simulado. Luego, se ofreció a este grupo de tratamiento simulado una ESWT (n= 16); y se reportó un aumento en el puntaje del instrumento IIEF-EF a 12.5 con los PDE5i, con un puntaje EHS que fue 3 en un 56.3%. Observar que la terapia pareció pasar a los varones de la categoría severa a moderada en la ED con los medicamentos PDE5i, pero esta mejoría puede no ser suficiente para tener relaciones sexuales satisfactorias sin un tratamiento adicional para la ED. Dos estudios no especificaron si los varones respondieron a los PDE5i.^{993, 994} Ambos estudios reportaron que no hubo diferencias entre los varones que fueron tratados con la ESWT en comparación con el protocolo de simulación.

Esencialmente no hubo eventos adversos reportados en este grupo de estudios; la razón más frecuentemente reportada para la salida de los participantes fue la inconveniencia y/o el costo para obtener el tratamiento.

Cuatro revisiones sistemáticas publicadas con meta-análisis evaluaron el empleo de la ESWT.^995–998 Estos artículos se encuentran afectados por debilidades conceptuales: la falla en enfocar la substancial heterogeneidad que sugiere la obtención de conclusiones falsas, el agrupamiento de los estudios a lo largo de grupos no comparables de pacientes (por ejemplo, ED, dolor pélvico crónico; el agrupamiento de estudios que midieron la función eréctil sin asistencia contra estudios que midieron la función eréctil en respuesta a los medicamentos PDE5i; y el empleo de procedimientos analíticos en resultados no estandarizados [por ejemplo, análisis separados para los grupos que recibieron el tratamiento activo y el tratamiento simulado]). En consecuencia, en forma colectiva, estos trabajos ofrecen pocos aportes acerca de este tema.

Fortaleza de la evidencia. Los RCT disponibles variaron en cuanto a los criterios de inclusión (por ejemplo, los varones que respondieron a los medicamentos PDE5i contra aquellos que no respondieron a los PDE5i) y en cuanto a su propósito (por ejemplo, algunos evaluaron los cambios en la función eréctil sin asistencia y otros evaluaron los cambios en la función eréctil en respuesta a los medicamentos PDE5i). Los hallazgos fueron inconsistentes y los tamaños de muestra fueron pequeños.

24. En los varones con ED, la terapia intracavernosa con células madre deberá ser considerada como tema de investigación. (Recomendación Condicional; Nivel de la Evidencia: Grado C)

Los hallazgos de los estudios que han evaluado a la terapia de inyección intracavernosa (ICI, intracavernous injection) de células madre no indican que los beneficios superen confiablemente los riesgos/cargas en los varones con ED. En particular, no se ha demostrado convincentemente la capacidad del tratamiento para restaurar la función eréctil normal en las diversas poblaciones de varones con ED. Adicionalmente, no se ha establecido la fuente más efectiva y la mejor dosis de células madre ni la duración del efecto del tratamiento; y las cargas asociadas con la obtención del tratamiento (esto es, el costo, la necesidad de obtención de los tejidos) pueden ser substanciales. Dada la escasez de la información obtenida en participantes humanos, tampoco se encuentran bien establecidos los riesgos del tratamiento. Como están disponibles otros tratamientos que se encuentran bien caracterizados en términos de los beneficios y de los riesgos/cargas, el Panel concluye que una terapia con células madre administrada como ICI solamente deberá utilizarse en contextos de investigación, en un estudio clínico aprobado por un Comité de Evaluación Institucional (IRB, institutional review board).

Cinco estudios han evaluado los efectos de la terapia con células madre administrada como una ICI para la ED. Bahk et al. (2010) reportaron los efectos de la administración en una ICI de células madre del cordón umbilical a siete varones con diabetes de tipo 2 y ED que han sido programados para ser sometidos a una cirugía de implantación de prótesis.⁹⁹⁹ Un grupo control de varones recibió la administración de una solución salina. Las mediciones incluyeron al instrumento SHIM, las preguntas 2 y 3 en el instrumento SEP, una pregunta de evaluación global y un registro diario de las erecciones. Los varones en el grupo control no experimentaron cambios en la función eréctil durante el estudio. A dos meses después del procedimiento, seis de los siete varones tratados con células madre reportaron el retorno de las erecciones matutinas y una mayor dureza en el pene. Dos varones estuvieron en capacidad de alcanzar una erección suficiente para tener relaciones sexuales con la adición de 100 mg de sildenafil. Sin embargo, a nueve meses después del procedimiento, solamente un varón estuvo en capacidad de tener relaciones sexuales con el uso de sildenafil.

Garber y Carlos (2015) reportaron a seis varones con diabetes de tipo 2 que estaban a la espera de ser sometidos a una cirugía de colocación de prótesis; los varones recibieron las células madre del tejido adiposo.¹⁰⁰⁰ A tres meses después del procedimiento, cinco de seis varones recuperaron las erecciones matutinas y las mantuvieron durante aproximadamente cuatro meses. La rigidez aumentó, pero fue insuficiente como para tener relaciones sexuales. Con el uso de un medicamento PDE5i, cuatro varones estuvieron en capacidad de tener relaciones sexuales durante aproximadamente nueve meses.

Yiou et al. (2016) reportaron los hallazgos de un estudio sobre el aumento de dosis durante un año, en el cual 12 varones tras haber sido sometidos a una RP recibieron una de cuatro dosis de ICI consistente en células de la médula ósea.¹⁰⁰¹ Las mediciones incluyeron a los instrumentos IIEF, EHS, y el DUS de colores. A seis meses, se reportaron mejoras significativas con el uso de medicaciones (no especificadas) en el instrumento IIEF-EF (de inicio: 7.3; a seis meses: 17.4) y en la subescala de satisfacción con la relación sexual (Intercourse satisfaction subscale) (de inicio: 3.9; a seis meses: 6.8). Los autores observaron que los hallazgos fueron similares a 12 meses después del procedimiento y que los mayores efectos estuvieron asociados con las dosis más elevadas. En general, 9 de 12 varones estuvieron en capacidad de tener relaciones sexuales con el uso de medicaciones. Adicionalmente, los parámetros en los estudios de ultrasonido (por ejemplo, PSV basal, PSV a 20 minutos) demostraron mejoras significativas.

Haahr et al. (2016) reportaron los hallazgos de un estudio de seis meses de duración realizado en 17 varones después de una RP a quienes se administró células madre obtenidas de la grasa abdominal.¹⁰⁰² Ocho de 17 varones recuperaron una función eréctil suficiente como para completar una relación sexual a seis meses después del procedimiento. El tratamiento no produjo beneficio en los varones con incontinencia, pero los puntajes de los instrumentos SHIM y EHS mejoraron significativamente en los varones con continencia.

Levy et al. (2016) utilizaron células madre derivadas de la matriz placentaria en ocho varones con ED que estuvieron en capacidad de tener relaciones sexuales antes del tratamiento con el uso de medicaciones en ICI.¹⁰⁰³ Después del procedimiento, tres varones estuvieron en capacidad de alcanzar erecciones sin medicaciones; y cuatro estuvieron en capacidad de tener relaciones sexuales utilizando medicamentos PDE5i administrados en dosis bajas. Sin embargo, dos varones se perdieron del seguimiento durante el estudio, sin dejar claro si los efectos fueron sostenidos.

El Panel interpretó que estos resultados indicaron que la terapia con células madre es una técnica en sus inicios que requiere de estudios más rigurosos antes de su empleo en una forma difundida como una terapia confiable para la ED.

Fortaleza de la evidencia. Esta literatura consiste primariamente en diseños observacionales con tamaños de muestra extremadamente pequeños; la literatura disponible reporta hallazgos de <50 varones en total. La fuente y las dosis de células madre fueron variables a lo largo de los estudios, haciendo que no esté claro qué protocolos puedan ser efectivos. Las poblaciones de pacientes también difirieron substancialmente a lo largo de los estudios, incluyendo a varones con diabetes, varones después de una RP y varones de la población general con ED. No está claro el perfil de seguridad de esta terapia, dado el número limitado de seres humanos participantes. En general, la confianza para obtener resultados confiables sin riesgos significativos está comprometida por una cantidad y calidad inadecuada de evidencia que consista en estudios contundentemente diseñados, con tamaños de muestra suficientes para una metodología particular de células madre en un grupo particular de pacientes.

25.En los varones con ED, la terapia con plasma rico en plaquetas (PRP, platelet-rich plasma) deberá ser considerada como experimental. (Opinión de Expertos)

No deberá ofrecerse a los varones con ED una terapia con PRP, a menos que se administre en el contexto de un protocolo de estudio clínico aprobado por un Comité de Evaluación Institucional (IRB, Institutional Review Board). En la actualidad, no están disponibles publicaciones a texto completo y revisadas por pares que constituyan una base de evidencia. En consecuencia, no se encuentra disponible información confiable acerca de los beneficios potenciales y los riesgos/cargas de la terapia con PRP. Debido a la ausencia de evidencia y dada la disponibilidad de múltiples opciones de tratamiento adicionales demostradas, es la opinión de los expertos del panel que la terapia con PRP no es apropiada para los varones con ED, excepto como parte de un estudio de investigación que haya sido aprobado por un IRB.

Otros Tratamientos.

El Panel revisó la evidencia acerca de todas las terapias para la ED. Los tratamientos considerados como efectivos y que parecen ser generalmente seguros (por ejemplo, PDE5i, VED, ICI) han sido revisados líneas arriba; y se proporciona orientación en la forma de enunciados. También se enfocan tratamientos seleccionados disponibles, pero que, a juicio del Panel, son inefectivos e involucran riesgos/cargas substanciales (por ejemplo, la cirugía de ligadura venosa, PRP, ESWT); y que, sobre la base de la evidencia actual, no deberán ofrecerse a los varones. Se ha evaluado a diversos tratamientos adicionales para la ED administrados por la vía oral en la literatura revisada por pares; pero, que, desde el punto de vista del Panel, estos tratamientos o son inefectivos, no son seguros, o carecen de una evidencia suficiente a partir de la cual se puedan formular generalizaciones. Estos tratamientos incluyen a la apomorfina en una preparación administrada por la vía oral, yohimbina, las estatinas como monoterapia para la ED, trazodona, ginseng, y l-arginina administrada como agente único o en combinación con otras substancias, así como diversos tipos de tratamientos tópicos. El Panel observa que el empleo de estos tratamientos puede afectar el uso de otros tratamientos que se sabe son efectivos. El Panel reevaluará estos tratamientos cada vez que se actualice la Guía; y reevaluará la base de evidencia disponible.

 

SECCIÓN 6: NECESIDADES EN LA INVESTIGACIÓN Y DIRECCIONES PARA EL FUTURO

Puede esperarse que los avances en el manejo de la disfunción eréctil (ED, erectile dysfunction) continúen en el futuro, en paralelo con el progreso más amplio actualmente en curso en el cambio de la medicina sexual. Los desarrollos en la prestación de servicios de salud, el diagnóstico y la terapéutica serán los puntales para una mejor práctica clínica basada en evidencia en este campo.

Si bien se ha aprendido mucho acerca de la fisiología y las bases moleculares de la erección peneana en las décadas recientes, es predecible que continúen haciéndose descubrimientos científicos en este campo. La ciencia y la tecnología son las bases para los nuevos desarrollos, los cuales van desde nuevos abordajes farmacoterapéuticos hasta innovaciones quirúrgicas. El descubrimiento científico en la biología vascular y en la neurofisiología de la erección peneana continuarán tomando un papel central, enfocándose particularmente en las vías de señalización moleculares y celulares, así como en los mecanismos del factor de crecimiento que puedan ser utilizados para producir la siguiente generación de agentes farmacoterapéuticos, así como terapias génicas, de células madre y regenerativas. También puede esperarse que los avances tecnológicos impacten en los en los procedimientos quirúrgicos, yendo desde las cirugías para la reconstrucción del pene hasta los procedimientos con prótesis y las técnicas de reemplazo quirúrgico (por ejemplo, un trasplante de pene).

El campo se encuentra posicionado para ofrecer terapias con agentes únicos o combinaciones que caractericen abordajes biológicos angiogénicos, neurogénicos, antifibróticos, anti-apoptosis y potencialmente en otros sistemas, los cuales puedan ser dirigidos hacia las condiciones fisiopatológicas de la ED que existan a nivel de los ejes periférico (por ejemplo, en los genitales) o central (en el cerebro y en la médula espinal). Un esquema práctico para el corto plazo es aplicar tales tratamientos sobre la base de la deficiencia sistémica y la magnitud de la severidad de la ED, utilizando un proceso de toma compartida de decisiones después de haber conversado acerca de todas las consideraciones para el manejo e incorporando las preferencias del varón y su pareja en cuanto a la intervención. Concordantemente, una presentación menos seria de la ED vasculogénica podrá ir bien con una farmacoterapia administrada a demanda por la vía oral y con mejoras en el estilo de vida, mientras que una presentación más severa, con fibrosis del tejido podrá requerir intervenciones para la regeneración de los tejidos y/o quirúrgicas.

En el futuro, probablemente estarán disponibles diversos tratamientos para la ED; y podrán ofrecerse en una manera altamente efectiva y clinicopatológicamente dirigida, en tanto esté relacionada con los estados patológicos específicos asociados a la ED. Es concebible que el armamentario terapéutico para la ED en el futuro incluya terapias específicas para la ED asociada con la diabetes; por ejemplo, que sean diferentes de aquellas dirigidas hacia la ED neurogénica o hacia la ED vasculogénica severa. Los métodos mejorados para el diagnóstico también tendrán un impacto en este campo. Los perfiles moleculares, los biomarcadores genéticos y las técnicas por imágenes avanzadas podrán mejorar la especificidad del tratamiento para cada varón y marcarán el inicio de una era de “medicina personalizada” para la ED.

Las intervenciones actuales para la ED están centradas en el beneficio sintomático. Por ejemplo, si bien los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5i, phosphodiesterase 5 inhibitors) fueron un mayor avance terapéutico y ahora constituyen la base del manejo de la ED, estas medicaciones solamente alivian los síntomas antes que apuntar a curar la condición subyacente. Se necesitan con urgencia terapias con una eficacia menos restrictiva y que no sean repetitivas. La meta final en el manejo de la ED es restaurar una función eréctil fisiológicamente intacta y natural. Una mejoría duradera y clínicamente significativa en la función eréctil es una meta óptima pero aun deseable si la recuperación total no fuera una opción. Las mejoras en nuestra capacidad de dar un manejo definitivo para la ED probablemente contribuirán con una mejor satisfacción para la vida y en mejores resultados en la salud general.

Referencias

1. Shea BJ, Hamel C, Wells GA et al: AMSTAR is a reliable and valid measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews. J Clin Epidemiol 2009; 62: 1013.

2. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. Chichester, West Sussex; Hoboken, NJ: John Wiley & Sons 2008.

3. Faraday M, Hubbard H, Kosiak B et al: Staying at the cutting edge: a review and analysis of evidence reporting and grading; the recommendations of the American Urological Association. BJU Int 2009; 104: 294.

4. Hsu C and Sandford B: The Delphi technique: making sense of consensus. Practical Assessment, Research & Evaluation 2007; 12: 1.

5. Impotence. NIH Consensus Statement 1992; 10: 1.

6. McCabe MP, Sharlip ID, Atalla E et al: Definitions of sexual dysfunctions in women and men: a consensus statement from the Fourth International Consultation on Sexual Medicine 2015. J Sex Med 2016; 13: 135.

7. Saigal CS, Wessells H, Pace J et al: Predictors and prevalence of erectile dysfunction in a racially diverse population. Arch Intern Med 2006; 166: 207.

8. Bacon CG, Mittleman MA, Kawachi I et al: A prospective study of risk factors for erectile dysfunction. J Urol 2006; 176: 217.

9. Elwyn G, Frosch D, Thomson R et al: Shared decision making: a model for clinical practice. J Gen Intern Med 2012; 27: 1361.

10. Epstein RM, Alper BS and Quill TE: Communicating evidence for participatory decision making. JAMA 2004; 291: 2359.

11. Hoffmann TC and Del Mar C: Patients’ expectations of the benefits and harms of treatments, screening, and tests: a systematic review. JAMA Intern Med 2015; 175: 274.

12. Hatzichristou D, Rosen RC, Derogatis LR et al: Recommendations for the clinical evaluation of men and women with sexual dysfunction. J Sex Med 2010; 7: 337.

13. Vemulakonda VM, Sorensen MD and Joyner BD: The current state of diversity and multicultural training in urology residency programs. J Urol 2008; 180: 668.

14. McKinlay JB: The worldwide prevalence and epidemiology of erectile dysfunction. Int J Impot Res 2000; 12 Suppl 4: S6.

15. Ayta IA, McKinlay JB and Krane RJ: The likely worldwide increase in erectile dysfunction between 1995 and 2025 and some possible policy consequences. BJU Int 1999; 84: 50.

16. Jackson G, Boon N, Eardley I et al: Erectile dysfunction and coronary artery disease prediction: evidence-based guidance and consensus. Int J Clin Pract 2010; 64: 848.

17. Martin-Morales A, Sanchez-Cruz JJ, Saenz de Tejada I et al: Prevalence and independent risk factors for erectile dysfunction in Spain: results of the epidemiologia de la disfuncion erectil masculina study. J Urol 2001; 166: 569.

18. Corona G, Lee DM, Forti G et al: Age-related changes in general and sexual health in middle-aged and older men: results from the European Male Ageing Study (EMAS). J Sex Med 2010; 7: 1362.

19. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG et al: Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994; 151: 54.

20. Grover SA, Lowensteyn I, Kaouache M et al: The prevalence of erectile dysfunction in the primary care setting: importance of risk factors for diabetes and vascular disease. Arch Intern Med 2006; 166: 213.

21. Sasayama S, Ishii N, Ishikura F et al: Men’s health study: epidemiology of erectile dysfunction and cardiovascular disease. Circ J 2003; 67: 656.

22. Kloner RA: Erectile dysfunction in the cardiac patient. Curr Urol Rep 2003; 4: 466.

23. Montorsi P, Ravagnani PM, Galli S et al: The triad of endothelial dysfunction, cardiovascular disease, and erectile dysfunction: clinical implications. European Urology, Supplements 2009; 8: 58.

24. El-Sakka AI: Association of risk factors and medical comorbidities with male sexual dysfunctions. J Sex Med 2007; 4: 1691.

25. Hodges LD, Kirby M, Solanki J et al: The temporal relationship between erectile dysfunction and cardiovascular disease. Int J Clin Pract 2007; 61: 2019.

26. Montorsi F, Briganti A, Salonia A et al: Erectile dysfunction prevalence, time of onset and association with risk factors in 300 consecutive patients with acute chest pain and angiographically documented coronary artery disease. Eur Urol 2003; 44: 360.

27. Inman BA, Sauver JL, Jacobson DJ et al: A population-based, longitudinal study of erectile dysfunction and future coronary artery disease. Mayo Clin Proc 2009; 84: 108.

28. Fung MM, Bettencourt R and Barrett-Connor E: Heart disease risk factors predict erectile dysfunction 25 years later: the Rancho Bernardo Study. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1405.

29. Esposito K, Giugliano F, Martedi E et al: High proportions of erectile dysfunction in men with the metabolic syndrome. Diabetes Care 2005; 28: 1201.

30. Ansong KS, Lewis C, Jenkins P et al: Epidemiology of erectile dysfunction: a community-based study in rural New York state. Ann Epidemiol 2000; 10: 293.

31. Nwanko T, Yoon S, Burt V et al: Hypertension among adults in the United States: National Health and Nutrition Examination Survey, 2011-2012. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics 2013.

32. Selvin E, Burnett AL and Platz EA: Prevalence and risk factors for erectile dysfunction in the US. Am J Med 2007; 120: 151.

33. Seftel AD, Sun P and Swindle R: The prevalence of hypertension, hyperlipidemia, diabetes mellitus and depression in men with erectile dysfunction. J Urol 2004; 171: 2341.

34. Rosen RC, Fisher WA, Eardley I et al: The Multinational Men’s Attitudes to Life Events and Sexuality (MALES) Study: I. Prevalence of erectile dysfunction and related health concerns in the general population. Curr Med Res Opin 2004; 20: 607.

35. Manolis A and Doumas M: Sexual dysfunction: the ‘prima ballerina’ of hypertension-related quality-of-life complications. J Hypertens 2008; 26: 2074.

36. Toth PP, Potter D and Ming EE: Prevalence of lipid abnormalities in the United States: The National Health and Nutrition Examination Survey 2003-2006. J Clin Lipidol 2012; 6: 325.

37. Eaton CB, Liu YL, Mittleman MA et al: A retrospective study of the relationship between biomarkers of atherosclerosis and erectile dysfunction in 988 men. Int J Impot Res 2007; 19: 218.

38. Romeo JH, Seftel AD, Madhun ZT et al: Sexual function in men with diabetes type 2: association with glycemic control. J Urol 2000; 163: 788.

39. Bacon CG, Hu FB, Giovannucci E et al: Association of type and duration of diabetes with erectile dysfunction in a large cohort of men. Diabetes Care 2002; 25: 1458.

40. Braun MH, Sommer F, Haupt G et al: Lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction: co-morbidity or typical “aging male” symptoms? Results of the “Cologne Male Survey.” Eur Urol 2003; 44: 588.

41. Hoesl CE, Woll EM, Burkart M et al: Erectile dysfunction (ED) is prevalent, bothersome and underdiagnosed in patients consulting urologists for benign prostatic syndrome (BPS). Eur Urol 2005; 47: 511.

42. Rosen R, Altwein J, Boyle P et al: Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the Multinational Survey of the Aging Male (MSAM-7). Eur Urol 2003; 44: 637.

43. Gonzalez RR and Kaplan SA: Tadalafil for the treatment of lower urinary tract symptoms in men with benign prostatic hyperplasia. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2006; 2: 609.

44. Kaplan HS: The new sex therapy: active treatment of sexual dysfunctions: Brunner/Mazel 1974.

45. Masters W, Johnson, V: Human sexual response. New York, NY: Little, Brown and Co. 1966.

46. Marwick C: Survey says patients expect little physician help on sex. JAMA 1999; 281: 2173.

47. Althof SE, Rosen RC, Perelman MA et al: Standard operating procedures for taking a sexual history. J Sex Med 2013; 10: 26.

48. Serefoglu EC, McMahon CG, Waldinger MD et al: An evidence-based unified definition of lifelong and acquired premature ejaculation: report of the second International Society for Sexual Medicine Ad Hoc Committee for the Definition of Premature Ejaculation. Sex Med 2014; 2: 41.

49. Lee JH, Ngengwe R, Jones P et al: Erectile dysfunction as a coronary artery disease risk equivalent. J Nucl Cardiol 2008; 15: 800.

50. Fillo J, Levcikova M, Ondrusova M et al: Importance of different grades of abdominal obesity on testosterone level, erectile dysfunction, and clinical coincidence. Am J Mens Health 2017; 11: 240.

51. Ghanem HM, Salonia A and Martin-Morales A: SOP: physical examination and laboratory testing for men with erectile dysfunction. J Sex Med 2013; 10: 108.

52. McCabe MP and Althof SE: A systematic review of the psychosocial outcomes associated with erectile dysfunction: does the impact of erectile dysfunction extend beyond a man’s inability to have sex? J Sex Med 2014; 11: 347.

53. Corona G, Petrone L, Mannucci E et al: Assessment of the relational factor in male patients consulting for sexual dysfunction: the concept of couple sexual dysfunction. J Androl 2006; 27: 795.

54. McCabe M, Althof SE, Assalian P et al: Psychological and interpersonal dimensions of sexual function and dysfunction. J Sex Med 2010; 7: 327.

55. Jannini EA, Isidori AM, Aversa A et al: Which is first? The controversial issue of precedence in the treatment of male sexual dysfunctions. J Sex Med 2013; 10: 2359.

56. Althof SE, Buvat J, Gutkin SW et al: Sexual satisfaction in men with erectile dysfunction: correlates and potential predictors. J Sex Med 2010; 7: 203.

57. Mulhall JP, Goldstein I, Bushmakin AG et al: Validation of the erection hardness score. J Sex Med 2007; 4: 1626.

58. Rosen RC, Cappelleri JC, Smith MD et al: Development and evaluation of an abridged, 5-item version of the International Index of Erectile Function (IIEF-5) as a diagnostic tool for erectile dysfunction. Int J Impot Res 1999; 11: 319.

59. Rosen RC, Riley A, Wagner G et al: The International Index of Erectile Function (IIEF): a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction. Urology 1997; 49: 822.

60. Cappelleri JC, Rosen RC, Smith MD et al: Diagnostic evaluation of the erectile function domain of the International Index of Erectile Function. Urology 1999; 54: 346.

61. Rosen RC, Allen KR, Ni X et al: Minimal clinically important differences in the erectile function domain of the International Index of Erectile Function scale. Eur Urol 2011; 60: 1010.

62. Rosen RC, Catania J, Pollack L et al: Male Sexual Health Questionnaire (MSHQ): scale development and psychometric validation. Urology 2004; 64: 777.

63. Rosen RC, Catania JA, Althof SE et al: Development and validation of four-item version of Male Sexual Health Questionnaire to assess ejaculatory dysfunction. Urology 2007; 69: 805.

64. Dong JY, Zhang YH and Qin LQ: Erectile dysfunction and risk of cardiovascular disease: meta-analysis of prospective cohort studies. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 1378.

65. Vlachopoulos CV, Terentes-Printzios DG, Ioakeimidis NK et al: Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013; 6: 99.

66. Thompson IM, Tangen CM, Goodman PJ et al: Erectile dysfunction and subsequent cardiovascular disease. JAMA 2005; 294: 2996.

67. Montorsi P, Ravagnani PM, Galli S et al: Association between erectile dysfunction and coronary artery disease. Role of coronary clinical presentation and extent of coronary vessels involvement: The COBRA trial. Eur Heart J 2006; 27: 2632.

68. Hotaling JM, Walsh TJ, Macleod LC et al: Erectile dysfunction is not independently associated with cardiovascular death: data from the Vitamins and Lifestyle (VITAL) Study. J Sex Med 2012; 9: 2104.

69. Nehra A, Jackson G, Miner M et al: The Princeton III consensus recommendations for the management of erectile dysfunction and cardiovascular disease. Mayo Clin Proc 2012; 87: 766.

70. Hippisley-Cox J, Coupland C and Brindle P: Development and validation of QRISK3 risk prediction algorithms to estimate future risk of cardiovascular disease: prospective cohort study. BMJ 2017; 357: j2099.

71. Dahabreh IJ and Paulus JK: Association of episodic physical and sexual activity with triggering of acute cardiac events: systematic review and meta-analysis. JAMA 2011; 305: 1225.

72. Wu FC, Tajar A, Beynon JM et al: Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med 2010; 363: 123.

73. Brambilla DJ, O’Donnell AB, Matsumoto AM et al: Intraindividual variation in levels of serum testosterone and other reproductive and adrenal hormones in men. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 67: 853.

74. Brambilla DJ, Matsumoto AM, Araujo AB et al: The effect of diurnal variation on clinical measurement of serum testosterone and other sex hormone levels in men. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 907.

75. Welliver RC, Jr., Wiser HJ, Brannigan RE et al: Validity of midday total testosterone levels in older men with erectile dysfunction. J Urol 2014; 192: 165.

76. Woolf PD, Hamill RW, McDonald JV et al: Transient hypogonadotropic hypogonadism caused by critical illness. J Clin Endocrinol Metab 1985; 60: 444.

77. Birthi P, Nagar VR, Nickerson R et al: Hypogonadism associated with long-term opioid therapy: a systematic review. J Opioid Manag 2015; 11: 255.

78. Elhanbly S and Elkholy A: Nocturnal penile erections: the role of Rigiscan in the diagnosis of vascular erectile dysfunction. J Sex Med 2012; 9: 3219.

79. Jannini EA, Granata AM, Hatzimouratidis K et al: Use and abuse of Rigiscan in the diagnosis of erectile dysfunction. J Sex Med 2009; 6: 1820.

80. Sikka SC, Hellstrom WJ, Brock G et al: Standardization of vascular assessment of erectile dysfunction: standard operating procedures for duplex ultrasound. J Sex Med 2013; 10: 120.

81. Vruggink PA, Diemont WL, Debruyne FM et al: Enhanced pharmacological testing in patients with erectile dysfunction. J Androl 1995; 16: 163.

82. Diederichs W, Stief CG, Lue TF et al: Sympathetic inhibition of papaverine induced erection. J Urol 1991; 146: 195.

83. Elhanbly S, Schoor R, Elmogy M et al: What nonresponse to intracavernous injection really indicates: a determination by quantitative analysis. J Urol 2002; 167: 192.

84. Lehmann K, John H, Kacl G et al: Variable response to intracavernous prostaglandin E1 testing for erectile dysfunction. Urology 1999; 54: 539.

85. Souper R, Hartmann J, Alvarez M et al: Correlation between peak systolic velocity and diameter of cavernosal arteries in flaccid versus dynamic state for the evaluation of erectile dysfunction. Int J Impot Res 2017; 29: 132.

86. Papagiannopoulos D, Khare N and Nehra A: Evaluation of young men with organic erectile dysfunction. Asian J Androl 2015; 17: 11.

87. Ioakeimidis N, Vlachopoulos C, Rokkas K et al: Dynamic penile peak systolic velocity predicts major adverse cardiovascular events in hypertensive patients with erectile dysfunction. J Hypertens 2016; 34: 860.

88. Spiliopoulos S, Shaida N, Katsanos K et al: The role of interventional radiology in the diagnosis and management of male impotence. Cardiovasc Intervent Radiol 2013; 36: 1204.

89. Giuliano F and Rowland DL: Standard operating procedures for neurophysiologic assessment of male sexual dysfunction. J Sex Med 2013; 10: 1205.

90. Banner LL and Anderson RU: Integrated sildenafil and cognitive-behavior sex therapy for psychogenic erectile dysfunction: a pilot study. J Sex Med 2007; 4: 1117.

91. Melnik T, Abdo CH, de Moraes JF et al: Satisfaction with the treatment, confidence and ‘naturalness’ in engaging in sexual activity in men with psychogenic erectile dysfunction: preliminary results of a randomized controlled trial of three therapeutic approaches. BJU Int 2012; 109: 1213.

92. Titta M, Tavolini IM, Dal Moro F et al: Sexual counseling improved erectile rehabilitation after non-nerve-sparing radical retropubic prostatectomy or cystectomy–results of a randomized prospective study. J Sex Med 2006; 3: 267.

93. Wylie KR, Jones RH and Walters S: The potential benefit of vacuum devices augmenting psychosexual therapy for erectile dysfunction: a randomized controlled trial. J Sex Marital Ther 2003; 29: 227.

94. McCabe MP, Price E, Piterman L et al: Evaluation of an internet-based psychological intervention for the treatment of erectile dysfunction. Int J Impot Res 2008; 20: 324.

95. van Lankveld JJ, Leusink P, van Diest S et al: Internet-based brief sex therapy for heterosexual men with sexual dysfunctions: a randomized controlled pilot trial. J Sex Med 2009; 6: 2224.

96. Andersson E, Walen C, Hallberg J et al: A randomized controlled trial of guided internet-delivered cognitive behavioral therapy for erectile dysfunction. J Sex Med 2011; 8: 2800.

97. Melnik T, Soares BG and Nasello AG: The effectiveness of psychological interventions for the treatment of erectile dysfunction: systematic review and meta-analysis, including comparisons to sildenafil treatment, intracavernosal injection, and vacuum devices. J Sex Med 2008; 5: 2562.

98. Chambers SK, Occhipinti S, Schover L et al: A randomised controlled trial of a couples-based sexuality intervention for men with localised prostate cancer and their female partners. Psychooncology 2015; 24: 748.

99. Ljunggren C and Stroberg P: Improvement in sexual function after robot-assisted radical prostatectomy: a rehabilitation program with involvement of a clinical sexologist. Cent European J Urol 2015; 68: 214.

100. Esposito K, Giugliano F, Di Palo C et al: Effect of lifestyle changes on erectile dysfunction in obese men: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 2978.

101. Esposito K, Ciotola M, Giugliano F et al: Mediterranean diet improves erectile function in subjects with the metabolic syndrome. Int J Impot Res 2006; 18: 405.

102. Esposito K, Ciotola M, Giugliano F et al: Effects of intensive lifestyle changes on erectile dysfunction in men. J Sex Med 2009; 6: 243.

103. Collins CE, Jensen ME, Young MD et al: Improvement in erectile function following weight loss in obese men: the SHED-IT randomized controlled trial. Obes Res Clin Pract 2013; 7: e450.

104. Khoo J, Piantadosi C, Worthley S et al: Effects of a low-energy diet on sexual function and lower urinary tract symptoms in obese men. Int J Obes (Lond) 2010; 34: 1396.

105. Khoo J, Tian HH, Tan B et al: Comparing effects of low- and high-volume moderate-intensity exercise on sexual function and testosterone in obese men. J Sex Med 2013; 10: 1823.

106. Wing RR, Rosen RC, Fava JL et al: Effects of weight loss intervention on erectile function in older men with type 2 diabetes in the Look Ahead Trial. J Sex Med 2010; 7: 156.

107. Lamina S, Okoye CG and Dagogo TT: Therapeutic effect of an interval exercise training program in the management of erectile dysfunction in hypertensive patients. J Clin Hypertens (Greenwich) 2009; 11: 125.

108. Begot I, Peixoto TC, Gonzaga LR et al: A home-based walking program improves erectile dysfunction in men with an acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2015; 115: 571.

109. Kalka D, Domagala Z, Dworak J et al: Association between physical exercise and quality of erection in men with ischaemic heart disease and erectile dysfunction subjected to physical training. Kardiol Pol 2013; 71: 573.

110. Kalka D, Domagala ZA, Kowalewski P et al: Effect of endurance cardiovascular training intensity on erectile dysfunction severity in men with ischemic heart disease. Am J Mens Health 2015; 9: 360.

111. Kovac JR, Labbate C, Ramasamy R et al: Effects of cigarette smoking on erectile dysfunction. Andrologia 2015; 47: 1087.

112. Afif-Abdo J, Teloken C, Damiao R et al: Comparative cross-over study of sildenafil and apomorphine for treating erectile dysfunction. BJU Int 2008; 102: 829.

113. Ali ST: Effectiveness of sildenafil citrate (Viagra®) and tadalafil (Cialis®) on sexual responses in Saudi men with erectile dysfunction in routine clinical practice. Pak J Pharm Sci 2008; 21: 275.

114. Althof SE, O’Leary M P, Cappelleri JC et al: Sildenafil citrate improves self-esteem, confidence, and relationships in men with erectile dysfunction: results from an international, multi-center, double-blind, placebo-controlled trial. J Sex Med 2006; 3: 521.

115. Bai WJ, Li HJ, Dai YT et al: An open-label, multicenter, randomized, crossover study comparing sildenafil citrate and tadalafil for treating erectile dysfunction in Chinese men naive to phosphodiesterase 5 inhibitor therapy. Asian J Androl 2015; 17: 61.

116. Bai WJ, Li HJ, Jin JJ et al: A randomized clinical trial investigating treatment choice in Chinese men receiving sildenafil citrate and tadalafil for treating erectile dysfunction. Asian J Androl 2016;

117. Basar M, Tekdogan UY, Yilmaz E et al: The efficacy of sildenafil in different etiologies of erectile dysfunction. Int Urol Nephrol 2001; 32: 403.

118. Becher E, Tejada Noriega A, Gomez R et al: Sildenafil citrate (Viagra) in the treatment of men with erectile dysfunction in southern Latin America: a double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group, multicenter, flexible-dose escalation study. Int J Impot Res 2002; 14 Suppl 2: S33.

119. Belkoff LH, McCullough A, Goldstein I et al: An open-label, long-term evaluation of the safety, efficacy and tolerability of avanafil in male patients with mild to severe erectile dysfunction. Int J Clin Pract 2013; 67: 333.

120. Benard F, Carrier S, Lee JC et al: Men with mild erectile dysfunction benefit from sildenafil treatment. J Sex Med 2010; 7: 3725.

121. Benchekroun A, Faik M, Benjelloun S et al: A baseline-controlled, open-label, flexible dose-escalation study to assess the safety and efficacy of sildenafil citrate (Viagra) in patients with erectile dysfunction. Int J Impot Res 2003; 15 Suppl 1: S19.

122. Boddi V, Castellini G, Casale H et al: An integrated approach with vardenafil orodispersible tablet and cognitive behavioral sex therapy for treatment of erectile dysfunction: a randomized controlled pilot study. Andrology 2015; 3: 909.

123. Brock G, Carrier S, Alarie P et al: The effect of physician and patient education when combined with vardenafil treatment in Canadian males with erectile dysfunction: an open-label, factorial-designed, cluster-randomized clinical trial. J Sex Med 2008; 5: 705.

124. Brock GB, McMahon CG, Chen KK et al: Efficacy and safety of tadalafil for the treatment of erectile dysfunction: results of integrated analyses. J Urol 2002; 168: 1332.

125. Buvat J, Hatzichristou D, Maggi M et al: Efficacy, tolerability and satisfaction with sildenafil citrate 100-mg titration compared with continued 50-mg dose treatment in men with erectile dysfunction. BJU Int 2008; 102: 1645.

126. Buvat J, Buttner H, Hatzimouratidis K et al: Adherence to initial PDE-5 inhibitor treatment: randomized open-label study comparing tadalafil once a day, tadalafil on demand, and sildenafil on demand in patients with erectile dysfunction. J Sex Med 2013; 10: 1592.

127. Hatzimouratidis K, Buvat J, Buttner H et al: Psychosocial outcomes after initial treatment of erectile dysfunction with tadalafil once daily, tadalafil on demand or sildenafil citrate on demand: results from a randomized, open-label study. Int J Impot Res 2014; 26: 223.

128. Buvat J, Hatzichristou D, Boess FG et al: Continuation and effectiveness of tadalafil once daily during a 6-month observational study in erectile dysfunction: the EDATE Study. Int J Clin Pract 2014; 68: 1087.

129. Carrier S, Brock G, Casey R et al: Treatment satisfaction with sildenafil in a Canadian real-life setting. A 6-month prospective observational study of primary care practices. J Sex Med 2007; 4: 1414.

130. Carrier S, Brock GB, Pommerville PJ et al: Efficacy and safety of oral tadalafil in the treatment of men in Canada with erectile dysfunction: a randomized, double-blind, parallel, placebo-controlled clinical trial. J Sex Med 2005; 2: 685.

131. Carson C, Shabsigh R, Segal S et al: Efficacy, safety, and treatment satisfaction of tadalafil versus placebo in patients with erectile dysfunction evaluated at tertiary-care academic centers. Urology 2005; 65: 353.

132. Carson CC, Rajfer J, Eardley I et al: The efficacy and safety of tadalafil: an update. BJU Int 2004; 93: 1276.

133. Chen KK, Hsieh JT, Huang ST et al: ASSESS-3: a randomised, double-blind, flexible-dose clinical trial of the efficacy and safety of oral sildenafil in the treatment of men with erectile dysfunction in Taiwan. Int J Impot Res 2001; 13: 221.

134. Chen KK, Jiann BP, Lin JS et al: Efficacy and safety of on-demand oral tadalafil in the treatment of men with erectile dysfunction in Taiwan: a randomized, double-blind, parallel, placebo-controlled clinical study. J Sex Med 2004; 1: 201.

135. Cheng E: Real-life safety and efficacy of vardenafil in the treatment of erectile dysfunction-results from 30,010 US patients. J Sex Med 2007; 4: 432.

136. Choi HK, Ahn TY, Kim JJ et al: A double-blind, randomised- placebo, controlled, parallel group, multicentre, flexible-dose escalation study to assess the efficacy and safety of sildenafil administered as required to male outpatients with erectile dysfunction in Korea. Int J Impot Res 2003; 15: 80.

137. Choi HK, Kim JJ, Kim SC et al: A randomised, double-blind, parallel, placebo-controlled study of the efficacy and safety of tadalafil administered on-demand to men with erectile dysfunction in Korea. Korean J Urol 2006; 47: 852.

138. Christiansen E, Guirguis WR, Cox D et al: Long-term efficacy and safety of oral Viagra (sildenafil citrate) in men with erectile dysfunction and the effect of randomised treatment withdrawal. Int J Impot Res 2000; 12: 177.

139. Costa P, Buvat J, Holmes S et al: Predictors of tadalafil efficacy in men with erectile dysfunction: the SURE study comparing two dosing regimens. J Sex Med 2006; 3: 1050.

140. Mirone V, Costa P, Damber JE et al: An evaluation of an alternative dosing regimen with tadalafil, 3 times/week, for men with erectile dysfunction: SURE study in 14 European countries. Eur Urol 2005; 47: 846.

141. Costa P, Grandmottet G, Mai HD et al: Impact of a first treatment with phosphodiesterase inhibitors on men and partners’ quality of sexual life: results of a prospective study in primary care. J Sex Med 2013; 10: 1850.

142. Dean J, Hackett GI, Gentile V et al: Psychosocial outcomes and drug attributes affecting treatment choice in men receiving sildenafil citrate and tadalafil for the treatment of erectile dysfunction: results of a multicenter, randomized, open-label, crossover study. J Sex Med 2006; 3: 650.

143. Eardley I, Mirone V, Montorsi F et al: An open-label, multicentre, randomized, crossover study comparing sildenafil citrate and tadalafil for treating erectile dysfunction in men naive to phosphodiesterase 5 inhibitor therapy. BJU Int 2005; 96: 1323.

144. Dinsmore WW, Hodges M, Hargreaves C et al: Sildenafil citrate (Viagra) in erectile dysfunction: near normalization in men with broad-spectrum erectile dysfunction compared with age-matched healthy control subjects. Urology 1999; 53: 800.

145. Donatucci C, Eardley I, Buvat J et al: Vardenafil improves erectile function in men with erectile dysfunction irrespective of disease severity and disease classification. J Sex Med 2004; 1: 301.

146. Eardley I, Gentile V, Austoni E et al: Efficacy and safety of tadalafil in a western European population of men with erectile dysfunction. BJU Int 2004; 94: 871.

147. Eardley I, Morgan R, Dinsmore W et al: Efficacy and safety of sildenafil citrate in the treatment of men with mild to moderate erectile dysfunction. Br J Psychiatry 2001; 178: 325.

148. Eardley I, Wright P, MacDonagh R et al: An open-label, randomized, flexible-dose, crossover study to assess the comparative efficacy and safety of sildenafil citrate and apomorphine hydrochloride in men with erectile dysfunction. BJU Int 2004; 93: 1271.

149. Edwards D, Hackett G, Collins O et al: Vardenafil improves sexual function and treatment satisfaction in couples affected by erectile dysfunction (ED): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in PDE5 inhibitor-naive men with ED and their partners. J Sex Med 2006; 3: 1028.

150. El Khiat Y, Ghazi S, Allam A et al: Psychosocial impact and effectiveness of tadalafil among treatment-naive and previously-treated men with erectile dysfunction in Saudi Arabia and other Gulf-region countries. Curr Med Res Opin 2008; 24: 1965.

151. Fagelman E, Fagelman A and Shabsigh R: Efficacy, safety, and use of sildenafil in urologic practice. Urology 2001; 57: 1141.

152. Zonana Farca E, Francolugo-Velez V, Moy-Eransus C et al: Self-esteem, confidence and relationship satisfaction in men with erectile dysfunction: a randomized, parallel-group, double-blind, placebo-controlled study of sildenafil in Mexico. Int J Impot Res 2008; 20: 402.
153. Fisher WA, Rosen RC, Mollen M et al: Improving the sexual quality of life of couples affected by erectile dysfunction: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial of vardenafil. J Sex Med 2005; 2: 699.

154. Goldstein I, Fisher WA, Sand M et al: Women’s sexual function improves when partners are administered vardenafil for erectile dysfunction: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Sex Med 2005; 2: 819.

155. Fugl-Meyer KS, Stothard D, Belger M et al: The effect of tadalafil on psychosocial outcomes in Swedish men with erectile distress: a multicentre, non-randomised, open-label clinical study. Int J Clin Pract 2006; 60: 1386.

156. Fujisawa M and Sawada K: Clinical efficacy and safety of sildenafil in elderly patients with erectile dysfunction. Arch Androl 2004; 50: 255.

157. Giammusso B, Colpi GM, Cormio L et al: An open-label, randomized, flexible-dose, crossover study to assess the comparative efficacy and safety of sildenafil citrate and apomorphine hydrochloride in men with erectile dysfunction. Urol Int 2008; 81: 409.

158. Gil A, Martinez E, Oyaguez I et al: Erectile dysfunction in a primary care setting: results of an observational, no-control-group, prospective study with sildenafil under routine conditions of use. Int J Impot Res 2001; 13: 338.

159. Gittelman M, McMahon CG, Rodriguez-Rivera JA et al: The POTENT II randomised trial: efficacy and safety of an orodispersible vardenafil formulation for the treatment of erectile dysfunction. Int J Clin Pract 2010; 64: 594.

160. Giuliano F, Donatucci C, Montorsi F et al: Vardenafil is effective and well-tolerated for treating erectile dysfunction in a broad population of men, irrespective of age. BJU Int 2005; 95: 110.

161. Giuliano F, Montorsi F, Mirone V et al: Switching from intracavernous prostaglandin E1 injections to oral sildenafil citrate in patients with erectile dysfunction: results of a multicenter European study. The Sildenafil Multicenter Study Group. J Urol 2000; 164: 708.

162. Glina S, Bertero E, Claro J et al: Efficacy and safety of flexible-dose oral sildenafil citrate (Viagra) in the treatment of erectile dysfunction in Brazilian and Mexican men. Int J Impot Res 2002; 14 Suppl 2: S27.

163. Glina S, Damiao R, Abdo C et al: Self-esteem, confidence, and relationships in Brazilian men with erectile dysfunction receiving sildenafil citrate: a randomized, parallel-group, double-blind, placebo-controlled study in Brazil. J Sex Med 2009; 6: 268.

164. Cairoli C, Reyes LA, Henneges C et al: PDE5 inhibitor treatment persistence and adherence in Brazilian men: post-hoc analyses from a 6-month, prospective, observational study. Int Braz J Urol 2014; 40: 390.

165. Gokce MI, Gulpinar O, Ozturk E et al: Effect of atorvastatin on erectile functions in comparison with regular tadalafil use. A prospective single-blind study. Int Urol Nephrol 2012; 44: 683.

166. Goldstein I, Kim E, Steers WD et al: Efficacy and safety of tadalafil in men with erectile dysfunction with a high prevalence of comorbid conditions: results from MOMENTUS: multiple observations in men with erectile dysfunction in National Tadalafil Study in the US. J Sex Med 2007; 4: 166.

167. Goldstein I, McCullough AR, Jones LA et al: A randomized, double-blind, placebo-controlled evaluation of the safety and efficacy of avanafil in subjects with erectile dysfunction. J Sex Med 2012; 9: 1122.

168. Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H et al: Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. Sildenafil Study Group. N Engl J Med 1998; 338: 1397.

169. Goldstein I, Tseng LJ, Creanga D et al: Efficacy and safety of sildenafil by age in men with erectile dysfunction. J Sex Med 2016; 13: 852.

170. Gomez F, Davila H, Costa A et al: Efficacy and safety of oral sildenafil citrate (Viagra) in the treatment of male erectile dysfunction in Colombia, Ecuador, and Venezuela: a double-blind, multicenter, placebo-controlled study. Int J Impot Res 2002; 14 Suppl 2: S42.

171. Govier F, Potempa AJ, Kaufman J et al: A multicenter, randomized, double-blind, crossover study of patient preference for tadalafil 20 mg or sildenafil citrate 50 mg during initiation of treatment for erectile dysfunction. Clin Ther 2003; 25: 2709.

172. Guo YL, Zhu JC, Pan TM et al: Efficacy and safety of on-demand tadalafil for the treatment of erectile dysfunction in South-East Asian men. Int J Urol 2006; 13: 721.

173. Hartmann U, Hanisch JU and Mattern A: The real-life perception of efficacy, attitude, satisfaction and safety of vardenafil therapy (REPEAT): a prospective, non-interventional, observational study. Aging Male 2014; 17: 117.

174. Hatzichristou D, Cuzin B, Martin-Morales A et al: Vardenafil improves satisfaction rates, depressive symptomatology, and self-confidence in a broad population of men with erectile dysfunction. J Sex Med 2005; 2: 109.

175. Hatzichristou D, Montorsi F, Buvat J et al: The efficacy and safety of flexible-dose vardenafil (Levitra) in a broad population of European men. Eur Urol 2004; 45: 634.

176. Hatzichristou D, Vardi Y, Papp G et al: Effect of tadalafil on sexual timing behavior patterns in men with erectile dysfunction: integrated analysis of randomized, placebo controlled trials. J Urol 2005; 174: 1356.

177. Heiman JR, Talley DR, Bailen JL et al: Sexual function and satisfaction in heterosexual couples when men are administered sildenafil citrate (Viagra) for erectile dysfunction: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Bjog 2007; 114: 437.

178. Hellstrom WJ, Gittelman M, Karlin G et al: Vardenafil for treatment of men with erectile dysfunction: efficacy and safety in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Androl 2002; 23: 763.

179. Hellstrom WJ, Gittelman M, Karlin G et al: Sustained efficacy and tolerability of vardenafil, a highly potent selective phosphodiesterase type 5 inhibitor, in men with erectile dysfunction: results of a randomized, double-blind, 26-week placebo-controlled pivotal trial. Urology 2003; 61: 8.

180. Huang ST: Use of sildenafil citrate in treatment of Taiwanese men with erectile dysfunction: a single center experience. Chang Gung Med J 2001; 24: 91.

181. Hundertmark J, Esterman A, Ben-Tovim D et al: The South Australian couples sildenafil study: double-blind, parallel-group randomized controlled study to examine the psychological and relationship consequences of sildenafil use in couples. J Sex Med 2007; 4: 1126.

182. Isidori AM, Corona G, Aversa A et al: The SIAMS-ED trial: a national, independent, multicentre study on cardiometabolic and hormonal impairment of men with erectile dysfunction treated with vardenafil. Int J Endocrinol 2014; 2014: doi:10.1155/2014/858715.

183. Jamshidian H, Borhan A, Kooraki S et al: Evaluation of the efficacy of once-daily use of tadalafil vs. on-demand use. Is there a cumulative effect? J Pak Med Assoc 2012; 62: 1195.

184. Jannini EA, Isidori AM, Gravina GL et al: The ENDOTRIAL study: a spontaneous, open-label, randomized, multicenter, crossover study on the efficacy of sildenafil, tadalafil, and vardenafil in the treatment of erectile dysfunction. J Sex Med 2009; 6: 2547.

185. Jarow JP, Burnett AL and Geringer AM: Clinical efficacy of sildenafil citrate based on etiology and response to prior treatment. J Urol 1999; 162: 722.

186. Jarvi K, Dula E, Drehobl M et al: Daily vardenafil for 6 months has no detrimental effects on semen characteristics or reproductive hormones in men with normal baseline levels. J Urol 2008; 179: 1060.

187. Jiann BP, Yu CC, Tsai JY et al: What to learn about sildenafil in the treatment of erectile dysfunction from 3-year clinical experience. Int J Impot Res 2003; 15: 412.

188. Jones LA, Klimberg IW, McMurray JG et al: Effect of sildenafil citrate on the male sexual experience assessed with the sexual experience questionnaire: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial with open-label extension. J Sex Med 2008; 5: 1955.

189. Kadioglu A, Grohmann W, Depko A et al: Quality of erections in men treated with flexible-dose sildenafil for erectile dysfunction: multicenter trial with a double-blind, randomized, placebo-controlled phase and an open-label phase. J Sex Med 2008; 5: 726.

190. Kamalov AA, Dorofeev SD, Efremov EA et al: The Russian experience of studying vardenafil efficacy and safety in men with erectile dysfunction of various aetiologies. Journal of Men’s Health 2008; 5: 36.

191. Kamel A, Khaouli R, Sabha M et al: The real-life safety and efficacy of vardenafil: an international post-marketing surveillance study of 2824 patients from the Middle East. Clin Drug Investig 2007; 27: 339.

192. Kang DH, Lee JY, Park SY et al: Efficacy and safety of tadalafil 5 mg administered once daily in Korean men with erectile dysfunction: a prospective, multicenter study. Korean J Urol 2010; 51: 647.

193. Kang DH, Lee JY, Chung JH et al: Comparison of efficacy for erectile function and lower urinary tract symptoms of tadalafil 20 mg on-demand and 5 mg once daily in patients with erectile dysfunction. Int J Clin Pract 2012; 66: 813.

194. Kim E, Seftel A, Goldfischer E et al: Efficacy of as needed PDE5 inhibitor therapy vs. tadalafil once daily on improvement in erectile dysfunction. J Sex Med 2014; 11: 176.

195. Seftel AD, Rosen RC, Hayes RP et al: Effect of once-daily tadalafil on confidence and perceived difficulty in performing sexual intercourse in men who were incomplete responders to as-needed PDE5 inhibitor treatment. Int J Clin Pract 2014; 68: 841.

196. Kim E, Seftel A, Goldfischer E et al: Comparative efficacy of tadalafil once daily in men with erectile dysfunction who demonstrated previous partial responses to as-needed sildenafil, tadalafil, or vardenafil. Curr Med Res Opin 2015; 31: 379.

197. Burns PR, Rosen RC, Dunn M et al: Treatment satisfaction of men and partners following switch from on-demand phosphodiesterase type 5 inhibitor therapy to tadalafil 5 mg once daily. J Sex Med 2015; 12: 720.

198. Kim CM, Kim YS, Sunwoo S et al: Post-marketing surveillance study of the efficacy and safety of vardenafil among patients with erectile dysfunction in primary care. Int J Impot Res 2007; 19: 393.

199. Kirby M, Creanga DL and Stecher VJ: Erectile function, erection hardness and tolerability in men treated with sildenafil 100 mg vs. 50 mg for erectile dysfunction. Int J Clin Pract 2013; 67: 1034.

200. Kobayashi K, Hisasue S, Kato R et al: Outcome analysis of sildenafil citrate for erectile dysfunction of Japanese patients. Int J Impot Res 2006; 18: 302.

201. Kongkanand A, Ratana-Olarn K, Ruangdilokrat S et al: The efficacy and safety of oral sildenafil in Thai men with erectile dysfunction: a randomized, double-blind, placebo controlled, flexible-dose study. J Med Assoc Thai 2003; 86: 195.

202. Koulikov D, Fridmans A, Chertin B et al: Is sildenafil citrate associated with an amelioration of the symptomatology of androgen decline in the aging male? J Urol 2007; 177: 2267.

203. Kumar S, Roat R, Agrawal S et al: Combination therapy of tadalafil and pentoxifylline in severe erectile dysfunction: a prospective randomized trial. Pol Przegl Chir 2015; 87: 377.

204. Levinson IP, Khalaf IM, Shaeer KZ et al: Efficacy and safety of sildenafil citrate (Viagra) for the treatment of erectile dysfunction in men in Egypt and South Africa. Int J Impot Res 2003; 15 Suppl 1: S25.

205. Lewis R, Bennett CJ, Borkon WD et al: Patient and partner satisfaction with Viagra (sildenafil citrate) treatment as determined by the erectile dysfunction inventory of treatment satisfaction questionnaire. Urology 2001; 57: 960.

206. Li G, Lan H, Liang J et al: Efficacy of tadalafil de-escalation in the treatment of psychogenic erectile dysfunction. Urol Int 2017; 98: 205.

207. Lim PH, Li MK, Ng FC et al: Clinical efficacy and safety of sildenafil citrate (Viagra) in a multi-racial population in Singapore: a retrospective study of 1520 patients. Int J Urol 2002; 9: 308.

208. Loran OB, Stroberg P, Lee SW et al: Sildenafil citrate 100 mg starting dose in men with erectile dysfunction in an international, double-blind, placebo-controlled study: effect on the sexual experience and reducing feelings of anxiety about the next intercourse attempt. J Sex Med 2009; 6: 2826.

209. Magoha GA: Sildenafil (Viagra) in the treatment of male erectile dysfunction in Nairobi. East Afr Med J 2000; 77: 76.

210. Marks LS, Duda C, Dorey FJ et al: Treatment of erectile dysfunction with sildenafil. Urology 1999; 53: 19.

211. Martin-Morales A, Graziottin A, Jaoude GB et al: Improvement in sexual quality of life of the female partner following vardenafil treatment of men with erectile dysfunction: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Sex Med 2011; 8: 2831.

212. Martin-Morales A, Gutierrez-Hernandez P, Romero-Otero J et al: Duration of erection: does it really matter? A randomized, double-blind clinical trial to assess the impact of vardenafil ODT on duration of erection and its correlation with patients’ and partners’ sexual quality of life and duration of intercourse: the VADEOPEN study. J Sex Med 2014; 11: 1527.

213. Martin-Morales A, Haro JM, Beardsworth A et al: Therapeutic effectiveness and patient satisfaction after 6 months of treatment with tadalafil, sildenafil, and vardenafil: results from the erectile dysfunction observational study (EDOS). Eur Urol 2007; 51: 541.

214. Martin-Morales A, Meijide F, Garcia N et al: Efficacy of vardenafil and influence on self-esteem and self-confidence in patients with severe erectile dysfunction. J Sex Med 2007; 4: 440.

215. Martinez-Jabaloyas JM, Gil-Salom M, Villamon-Fort R et al: Prognostic factors for response to sildenafil in patients with erectile dysfunction. Eur Urol 2001; 40: 641.

216. McMahon CG, Samali R and Johnson H: Efficacy, safety and patient acceptance of sildenafil citrate as treatment for erectile dysfunction. J Urol 2000; 164: 1192.

217. McMahon C, Kloner RA, Hutter Jr AM et al: Comparison of efficacy, safety, and tolerability of on-demand tadalafil and daily dosed tadalafil for the treatment of erectile dysfunction. J Sex Med 2005; 2: 415.

218. McMahon C, Lording D, Stuckey B et al: Vardenafil improved erectile function in a “real-life” broad population study of men with moderate to severe erectile dysfunction in Australia and New Zealand. J Sex Med 2006; 3: 892.

219. McMahon CG, Stuckey BG, Lording DW et al: A 6-month study of the efficacy and safety of tadalafil in the treatment of erectile dysfunction: a randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled study in Australian men. Int J Clin Pract 2005; 59: 143.

220. McMurray JG, Feldman RA, Auerbach SM et al: Long-term safety and effectiveness of sildenafil citrate in men with erectile dysfunction. Ther Clin Risk Manag 2007; 3: 975.

221. Meuleman E, Cuzin B, Opsomer RJ et al: A dose-escalation study to assess the efficacy and safety of sildenafil citrate in men with erectile dysfunction. BJU Int 2001; 87: 75.

222. Mirone V, Palmieri A, Cucinotta D et al: Flexible-dose vardenafil in a community-based population of men affected by erectile dysfunction: a 12-week open-label, multicenter trial. J Sex Med 2005; 2: 842.

223. Moncada I, Martinez-Jabaloyas JM, Rodriguez-Vela L et al: Emotional changes in men treated with sildenafil citrate for erectile dysfunction: a double-blind, placebo-controlled clinical trial. J Sex Med 2009; 6: 3469.

224. Montorsi F and Althof SE: Partner responses to sildenafil citrate (Viagra) treatment of erectile dysfunction. Urology 2004; 63: 762.

225. Montorsi F, Aversa A, Moncada I et al: A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel study to assess the efficacy and safety of once-a-day tadalafil in men with erectile dysfunction who are naive to PDE5 inhibitors. J Sex Med 2011; 8: 2617.

226. Porst H, Brock GB, Kula K et al: Effects of once-daily tadalafil on treatment satisfaction, psychosocial outcomes, spontaneous erections, and measures of endothelial function in men with erectile dysfunction but naive to phosphodiesterase type 5 inhibitors. J Androl 2012; 33: 1305.

227. Montorsi F, Hellstrom WJ, Valiquette L et al: Vardenafil provides reliable efficacy over time in men with erectile dysfunction. Urology 2004; 64: 1187.

228. Montorsi F, McDermott TE, Morgan R et al: Efficacy and safety of fixed-dose oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction of various etiologies. Urology 1999; 53: 1011.

229. Montorsi F, Padma-Nathan H, Buvat J et al: Earliest time to onset of action leading to successful intercourse with vardenafil determined in an at-home setting: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Sex Med 2004; 1: 168.

230. Montorsi F, Verheyden B, Meuleman E et al: Long-term safety and tolerability of tadalafil in the treatment of erectile dysfunction. Eur Urol 2004; 45: 339.

231. Moreira SG, Jr., Brannigan RE, Spitz A et al: Side-effect profile of sildenafil citrate (Viagra) in clinical practice. Urology 2000; 56: 474.

232. Morgentaler A, Barada J, Niederberger C et al: Efficacy and safety of tadalafil across ethnic groups and various risk factors in men with erectile dysfunction: use of a novel noninferiority study design. J Sex Med 2006; 3: 492.

233. Gomery P, Bullock A, McGettigan J et al: Tadalafil is efficacious in Black American and Hispanic men with erectile dysfunction: results from multiple observations in men with erectile dysfunction in national tadalafil study in the US (MOMENTUS). Int J Impot Res 2007; 19: 76.

234. Muller A, Smith L, Parker M et al: Analysis of the efficacy and safety of sildenafil citrate in the geriatric population. BJU Int 2007; 100: 117.

235. Nagao K, Ishii N, Kamidono S et al: Safety and efficacy of vardenafil in patients with erectile dysfunction: result of a bridging study in Japan. Int J Urol 2004; 11: 515.

236. Nagao K, Kimoto Y, Marumo K et al: Efficacy and safety of tadalafil 5, 10, and 20 mg in Japanese men with erectile dysfunction: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Urology 2006; 68: 845.

237. O’Leary MP, Althof SE, Cappelleri JC et al: Self-esteem, confidence and relationship satisfaction of men with erectile dysfunction treated with sildenafil citrate: a multicenter, randomized, parallel group, double-blind, placebo controlled study in the United States. J Urol 2006; 175: 1058.

238. Ochiai A, Naya Y, Soh J et al: Efficacy of sildenafil as the first-step therapeutic tool for Japanese patients with erectile dysfunction. Int J Impot Res 2005; 17: 339.

239. Olsson AM, Speakman MJ, Dinsmore WW et al: Sildenafil citrate (Viagra) is effective and well tolerated for treating erectile dysfunction of psychogenic or mixed aetiology. Int J Clin Pract 2000; 54: 561.

240. Osegbe DN, Shittu OB, Aghaji AE et al: Sildenafil citrate (Viagra) for the treatment of erectile dysfunction in Nigerian men. Int J Impot Res 2003; 15 Suppl 1: S15.

241. Padma-Nathan H, McMurray JG, Pullman WE et al: On-demand IC351 (Cialis) enhances erectile function in patients with erectile dysfunction. Int J Impot Res 2001; 13: 2.

242. Padma-Nathan H, Steers WD and Wicker PA: Efficacy and safety of oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction: a double-blind, placebo-controlled study of 329 patients. Sildenafil Study Group. Int J Clin Pract 1998; 52: 375.

243. Palumbo F, Bettocchi C, Selvaggi FP et al: Sildenafil: efficacy and safety in daily clinical experience. Eur Urol 2001; 40: 176.

244. Pavone C, Curto F, Anello G et al: Prospective, randomized, crossover comparison of sublingual apomorphine (3 mg) with oral sildenafil (50 mg) for male erectile dysfunction. J Urol 2004; 172: 2347.

245. Perimenis P, Gyftopoulos K, Giannitsas K et al: A comparative, crossover study of the efficacy and safety of sildenafil and apomorphine in men with evidence of arteriogenic erectile dysfunction. Int J Impot Res 2004; 16: 2.

246. Perimenis P, Markou S, Gyftopoulos K et al: Efficacy of apomorphine and sildenafil in men with nonarteriogenic erectile dysfunction. A comparative crossover study. Andrologia 2004; 36: 106.

247. Porst H, Behre HM, Jungwirth A et al: Comparative trial of treatment satisfaction, efficacy and tolerability of sildenafil versus apomorphine in erectile dysfunction–an open, randomized cross-over study with flexible dosing. Eur J Med Res 2007; 12: 61.

248. Porst H, Gacci M, Buttner H et al: Tadalafil once daily in men with erectile dysfunction: an integrated analysis of data obtained from 1913 patients from six randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical studies. Eur Urol 2014; 65: 455.

249. Porst H, Giuliano F, Glina S et al: Evaluation of the efficacy and safety of once-a-day dosing of tadalafil 5mg and 10mg in the treatment of erectile dysfunction: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Urol 2006; 50: 351.

250. Porst H, Rajfer J, Casabe A et al: Long-term safety and efficacy of tadalafil 5 mg dosed once daily in men with erectile dysfunction. J Sex Med 2008; 5: 2160.

251. Porst H, Rosen R, Padma-Nathan H et al: The efficacy and tolerability of vardenafil, a new, oral, selective phosphodiesterase type 5 inhibitor, in patients with erectile dysfunction: the first at-home clinical trial. Int J Impot Res 2001; 13: 192.

252. Porst H, Sharlip ID, Hatzichristou D et al: Extended duration of efficacy of vardenafil when taken 8 hours before intercourse: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Eur Urol 2006; 50: 1086.

253. Potempa AJ, Ulbrich E, Bernard I et al: Efficacy of vardenafil in men with erectile dysfunction: a flexible-dose community practice study. Eur Urol 2004; 46: 73.

254. Rajfer J, Aliotta PJ, Steidle CP et al: Tadalafil dosed once a day in men with erectile dysfunction: a randomized, double-blind, placebo-controlled study in the US. Int J Impot Res 2007; 19: 95.

255. Ralph D, Eardley I, Kell P et al: Improvement in erectile function on vardenafil treatment correlates with treatment satisfaction in both patients and their partners. BJU Int 2007; 100: 130.

256. Rosen R, Janssen E, Wiegel M et al: Psychological and interpersonal correlates in men with erectile dysfunction and their partners: a pilot study of treatment outcome with sildenafil. J Sex Marital Ther 2006; 32: 215.

257. Rosenberg MT, Adams PL, McBride TA et al: Improvement in duration of erection following phosphodiesterase type 5 inhibitor therapy with vardenafil in men with erectile dysfunction: the ENDURANCE study. Int J Clin Pract 2009; 63: 27.

258. Roumeguere T, Verheyden B, Arver S et al: Therapeutic response after first month of tadalafil treatment predicts 12 months treatment continuation in patients with erectile dysfunction: results from the detect study. J Sex Med 2008; 5: 1708.

259. Perimenis P, Roumeguere T, Heidler H et al: Evaluation of patient expectations and treatment satisfaction after 1-year tadalafil therapy for erectile dysfunction: the DETECT study. J Sex Med 2009; 6: 257.

260. Rubio-Aurioles E, Casabe A, Torres LO et al: Efficacy and safety of tadalafil in the treatment of Latin American men with erectile dysfunction: results of integrated analyses. J Sex Med 2008; 5: 1965.

261. Rubio-Aurioles E, Kim ED, Rosen RC et al: Impact on erectile function and sexual quality of life of couples: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial of tadalafil taken once daily. J Sex Med 2009; 6: 1314.

262. Seftel AD, Buvat J, Althof SE et al: Improvements in confidence, sexual relationship and satisfaction measures: results of a randomized trial of tadalafil 5 mg taken once daily. Int J Impot Res 2009; 21: 240.

263. Rubio-Aurioles E, Porst H, Kim ED et al: A randomized open-label trial with a crossover comparison of sexual self-confidence and other treatment outcomes following tadalafil once a day vs. tadalafil or sildenafil on-demand in men with erectile dysfunction. J Sex Med 2012; 9: 1418.

264. Sairam K, Kulinskaya E, Hanbury D et al: Oral sildenafil (Viagra) in male erectile dysfunction: use, efficacy and safety profile in an unselected cohort presenting to a British district general hospital. BMC Urol 2002; 2: 4.

265. Saylan M, Khalaf I, Kadioglu A et al: Efficacy of tadalafil in Egyptian and Turkish men with erectile dysfunction. Int J Clin Pract 2006; 60: 812.

266. Seftel AD, Creanga DL and Levinson IP: Sildenafil reduces bother associated with erectile dysfunction: pooled analysis of five randomized, double-blind trials. Int J Impot Res 2007; 19: 584.

267. Seftel AD, Wilson SK, Knapp PM et al: The efficacy and safety of tadalafil in United States and Puerto Rican men with erectile dysfunction. J Urol 2004; 172: 652.

268. Shabsigh R, Kaufman J, Magee M et al: A multicenter, double-blind, placebo-controlled trial to assess the efficacy of sildenafil citrate in men with unrecognized erectile dysfunction. Urology 2010; 76: 373.

269. Shin YS, Lee SW, Park K et al: Effect of Levitra on sustenance of erection (EROS): an open-label, prospective, multicenter, single-arm study to investigate erection duration measured by stopwatch with flexible dose vardenafil administered for 8 weeks in subjects with erectile dysfunction. Int J Impot Res 2015; 27: 95.

270. Skoumal R, Chen J, Kula K et al: Efficacy and treatment satisfaction with on-demand tadalafil (Cialis) in men with erectile dysfunction. Eur Urol 2004; 46: 362.

271. Sommer F, Klotz T and Engelmann U: Improved spontaneous erectile function in men with mild-to-moderate arteriogenic erectile dysfunction treated with a nightly dose of sildenafil for one year: a randomized trial. Asian J Androl 2007; 9: 134.

272. Sperling H, Debruyne F, Boermans A et al: The POTENT I randomized trial: efficacy and safety of an orodispersible vardenafil formulation for the treatment of erectile dysfunction. J Sex Med 2010; 7: 1497.

273. Sperling H, Schneider T and Hanisch JU: Acceptance of therapy in vardenafil-treated patients with erectile dysfunction (ACTIVE): a noninterventional study in Germany. Int J Impot Res 2010; 22: 61.

274. Staab A, Tillmann C, Forgue ST et al: Population dose-response model for tadalafil in the treatment of male erectile dysfunction. Pharm Res 2004; 21: 1463.

275. Steers W, Guay AT, Leriche A et al: Assessment of the efficacy and safety of Viagra (sildenafil citrate) in men with erectile dysfunction during long-term treatment. Int J Impot Res 2001; 13: 261.

276. Steidle CP, McCullough AR, Kaminetsky JC et al: Early sildenafil dose optimization and personalized instruction improves the frequency, flexibility, and success of sexual intercourse in men with erectile dysfunction. Int J Impot Res 2007; 19: 154.

277. Stief C, Porst H, Saenz De Tejada I et al: Sustained efficacy and tolerability with vardenafil over 2 years of treatment in men with erectile dysfunction. Int J Clin Pract 2004; 58: 230.

278. Stroberg P, Murphy A and Costigan T: Switching patients with erectile dysfunction from sildenafil citrate to tadalafil: results of a European multicenter, open-label study of patient preference. Clin Ther 2003; 25: 2724.

279. Sunwoo S, Kim YS, Cho BL et al: Post-marketing surveillance study of the safety and efficacy of sildenafil prescribed in primary care to erectile dysfunction patients. Int J Impot Res 2005; 17: 71.

280. Tan HM, Chin CM, Chua CB et al: Efficacy and tolerability of vardenafil in Asian men with erectile dysfunction. Asian J Androl 2008; 10: 495.

281. Tan HM, Moh CL, Mendoza JB et al: Asian sildenafil efficacy and safety study (ASSESS-1): a double-blind, placebo-controlled, flexible-dose study of oral sildenafil in Malaysian, Singaporean, and Filipino men with erectile dysfunction. The ASSESS-1 study group. Urology 2000; 56: 635.

282. Tang WH, Zhuang XJ, Ma LL et al: Effect of sildenafil on erectile dysfunction and improvement in the quality of sexual life in China: a multi-center study. Int J Clin Exp Med 2015; 8: 11539.

283. Taylor J, Baldo OB, Storey A et al: Differences in side-effect duration and related bother levels between phosphodiesterase type 5 inhibitors. BJU Int 2009; 103: 1392.

284. Tolra JR, Campana JM, Ciutat LF et al: Prospective, randomized, open-label, fixed-dose, crossover study to establish preference of patients with erectile dysfunction after taking the three PDE-5 inhibitors. J Sex Med 2006; 3: 901.

285. Tsujimura A, Yamanaka M, Takahashi T et al: The clinical studies of sildenafil for the ageing male. Int J Androl 2002; 25: 28.

286. Valiquette L, Montorsi F and Auerbach S: Vardenafil demonstrates first-dose success and reliability of penetration and maintenance of erection in men with erectile dysfunction – RELY-II. Can Urol Assoc J 2008; 2: 187.

287. Valiquette L, Young JM, Moncada I et al: Sustained efficacy and safety of vardenafil for treatment of erectile dysfunction: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Mayo Clin Proc 2005; 80: 1291.

288. Van Ahlen H, Zumbe J, Stauch K et al: The real-life safety and efficacy of vardenafil (REALISE) study: results in men from Europe and overseas with erectile dysfunction and cardiovascular or metabolic conditions. J Sex Med 2010; 7: 3161.

289. Virag R: Indications and early results of sildenafil (Viagra) in erectile dysfunction. Urology 1999; 54: 1073.

290. von Keitz A, Rajfer J, Segal S et al: A multicenter, randomized, double-blind, crossover study to evaluate patient preference between tadalafil and sildenafil. Eur Urol 2004; 45: 499.

291. Wagner G, Montorsi F, Auerbach S et al: Sildenafil citrate (Viagra) improves erectile function in elderly patients with erectile dysfunction: a subgroup analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001; 56: M113.

292. Wijitsettakul U and Pempongkosol S: The efficacy and safety of on-demand elonza; a generic product of sildenafil in Thai men with erectile dysfunction. J Med Assoc Thai 2013; 96: 683.

293. Yang Y, Liu R, Jiang H et al: Association between dosage frequency and the treatment outcomes of sildenafil in young and middle-aged men with erectile dysfunction: a Chinese, multicenter, observational study. Urology 2015; 86: 62.

294. Yip WC, Chiang HS, Mendoza JB et al: Efficacy and safety of on demand tadalafil in the treatment of East and Southeast Asian men with erectile dysfunction: a randomized double-blind, parallel, placebo-controlled clinical study. Asian J Androl 2006; 8: 685.

295. Young JM, Bennett C, Gilhooly P et al: Efficacy and safety of sildenafil citrate (Viagra) in black and Hispanic American men. Urology 2002; 60: 39.

296. Zhang K, Xu B, Liu D et al: Sildenafil improves erectile hardness in Chinese men with erectile dysfunction: a real-life study analyzed on age stratification. Urology 2014; 83: 831.

297. Zhao C, Kim SW, Yang DY et al: Efficacy and safety of avanafil for treating erectile dysfunction: results of a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. BJU Int 2012; 110: 1801.

298. Zumbe J, Porst H, Sommer F et al: Comparable efficacy of once-daily versus on-demand vardenafil in men with mild-to-moderate erectile dysfunction: findings of the restore study. Eur Urol 2008; 54: 204.

299. Park HJ, Kim SW, Kim JJ et al: A randomized, placebo-controlled, double-blind, multi-center therapeutic confirmatory study to evaluate the safety and efficacy of avanafil in Korean patients with erectile dysfunction. J Korean Med Sci 2017; 32: 1016.

300. Li HJ, Bai WJ, Dai YT et al: An analysis of treatment preferences and sexual quality of life outcomes in female partners of Chinese men with erectile dysfunction. Asian J Androl 2016; 18: 773.

301. Bai WJ, Li HJ, Jin JJ et al: A randomized clinical trial investigating treatment choice in Chinese men receiving sildenafil citrate and tadalafil for treating erectile dysfunction. Asian J Androl 2017; 19: 500.

302. Capogrosso P, Ventimiglia E, Boeri L et al: Time of onset of vardenafil orodispersible tablet in a real-life setting – looking beyond randomized clinical trials. Expert Rev Clin Pharmacol 2017; 10: 339.

303. Karabakan M, Keskin E, Akdemir S et al: Effect of tadalafil 5mg daily treatment on the ejaculatory times, lower urinary tract symptoms and erectile function in patients with erectile dysfunction. Int Braz J Urol 2017; 43: 317.

304. Gong B, Ma M, Xie W et al: Direct comparison of tadalafil with sildenafil for the treatment of erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Int Urol Nephrol 2017; 49: 1731.

305. Bekkering GE, Abou-Setta AM and Kleijnen J: The application of quantitative methods for identifying and exploring the presence of bias in systematic reviews: PDE-5 inhibitors for erectile dysfunction. Int J Impot Res 2008; 20: 264.

306. Berner MM, Kriston L and Harms A: Efficacy of PDE-5-inhibitors for erectile dysfunction. A comparative meta-analysis of fixed-dose regimen randomized controlled trials administering the International Index of Erectile Function in broad-spectrum populations. Int J Impot Res 2006; 18: 229.

307. Chen L, Staubli SE, Schneider MP et al: Phosphodiesterase 5 inhibitors for the treatment of erectile dysfunction: a trade-off network meta-analysis. Eur Urol 2015; 68: 674.

308. Tsertsvadze A, Fink HA, Yazdi F et al: Oral phosphodiesterase-5 inhibitors and hormonal treatments for erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2009; 151: 650.

309. Tsertsvadze A, Yazdi F, Fink HA et al: Oral sildenafil citrate (Viagra) for erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis of harms. Urology 2009; 74: 831.

310. Yuan J, Zhang R, Yang Z et al: Comparative effectiveness and safety of oral phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction: a systematic review and network meta-analysis. Eur Urol 2013; 63: 902.

311. Yuan JQ, Mao C, Yang ZY et al: A meta-regression evaluating the effectiveness and prognostic factors of oral phosphodiesterase type 5 inhibitors for the treatment of erectile dysfunction. Asian J Androl 2016; 18: 60.

312. Burls A, Gold L and Clark W: Systematic review of randomised controlled trials of sildenafil (Viagra) in the treatment of male erectile dysfunction. Br J Gen Pract 2001; 51: 1004.

313. Fink HA, Mac Donald R, Rutks IR et al: Sildenafil for male erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 2002; 162: 1349.

314. Kriston L, Harms A and Berner MM: A meta-regression analysis of treatment effect modifiers in trials with flexible-dose oral sildenafil for erectile dysfunction in broad-spectrum populations. Int J Impot Res 2006; 18: 559.

315. Moore RA, Edwards JE and McQuay HJ: Sildenafil (Viagra) for male erectile dysfunction: a meta-analysis of clinical trial reports. BMC Urol 2002; 2: 6.

316. Peng Z, Yang L, Dong Q et al: Efficacy and safety of tadalafil once-a-day versus tadalafil on-demand in patients with erectile dysfunction: a systematic review and meta-analyses. Urol Int 2017; 99: 343.

317. Markou S, Perimenis P, Gyftopoulos K et al: Vardenafil (Levitra) for erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis of clinical trial reports. Int J Impot Res 2004; 16: 470.

318. Cui YS, Li N, Zong HT et al: Avanafil for male erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Asian J Androl 2014; 16: 472.

319. Wang H, Yuan J, Hu X et al: The effectiveness and safety of avanafil for erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Curr Med Res Opin 2014; 30: 1565.

320. Behrend L, Vibe-Petersen J and Perrild H: Sildenafil in the treatment of erectile dysfunction in men with diabetes: demand, efficacy and patient satisfaction. Int J Impot Res 2005; 17: 264.

321. Blonde L: Sildenafil citrate for erectile dysfunction in men with diabetes and cardiovascular risk factors: a retrospective analysis of pooled data from placebo-controlled trials. Curr Med Res Opin 2006; 22: 2111.

322. Boulton AJ, Selam JL, Sweeney M et al: Sildenafil citrate for the treatment of erectile dysfunction in men with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2001; 44: 1296.

323. Burnett AL, Strong TD, Trock BJ et al: Serum biomarker measurements of endothelial function and oxidative stress after daily dosing of sildenafil in type 2 diabetic men with erectile dysfunction. J Urol 2009; 181: 245.
324. Buvat J, van Ahlen H, Schmitt H et al: Efficacy and safety of two dosing regimens of tadalafil and patterns of sexual activity in men with diabetes mellitus and erectile dysfunction: scheduled use vs. on-demand regimen evaluation (SURE) study in 14 European countries. J Sex Med 2006; 3: 512.

325. Chen Y, Cui S, Lin H et al: Losartan improves erectile dysfunction in diabetic patients: a clinical trial. Int J Impot Res 2012; 24: 217.

326. Deyoung L, Chung E, Kovac JR et al: Daily use of sildenafil improves endothelial function in men with type 2 diabetes. J Androl 2012; 33: 176.

327. El-Sakka AI: Efficacy of sildenafil citrate in treatment of erectile dysfunction: effect of type 2 diabetes. Eur Urol 2004; 46: 503.

328. El-Sakka AI, Anis T, Khadr N et al: Sildenafil for erectile dysfunction in the Middle East: observational analysis of patients with diabetes and/or hypertension treated in the clinical practice setting. J Int Med Res 2011; 39: 558.

329. Fonseca V, Seftel A, Denne J et al: Impact of diabetes mellitus on the severity of erectile dysfunction and response to treatment: analysis of data from tadalafil clinical trials. Diabetologia 2004; 47: 1914.

330. Gentile V, Vicini P, Prigiotti G et al: Preliminary observations on the use of propionyl-L-carnitine in combination with sildenafil in patients with erectile dysfunction and diabetes. Curr Med Res Opin 2004; 20: 1377.

331. Goldstein I, Jones LA, Belkoff LH et al: Avanafil for the treatment of erectile dysfunction: a multicenter, randomized, double-blind study in men with diabetes mellitus. Mayo Clin Proc 2012; 87: 843.

332. Goldstein I, Young JM, Fischer J et al: Vardenafil, a new phosphodiesterase type 5 inhibitor, in the treatment of erectile dysfunction in men with diabetes: a multicenter double-blind placebo-controlled fixed-dose study. Diabetes Care 2003; 26: 777.

333. Grover-Paez F, Villegas Rivera G and Guillen Ortiz R: Sildenafil citrate diminishes microalbuminuria and the percentage of A1c in male patients with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2007; 78: 136.

334. Hatzichristou D, Gambla M, Rubio-Aurioles E et al: Efficacy of tadalafil once daily in men with diabetes mellitus and erectile dysfunction. Diabet Med 2008; 25: 138.

335. Ishii N, Nagao K, Fujikawa K et al: Vardenafil 20-mg demonstrated superior efficacy to 10-mg in Japanese men with diabetes mellitus suffering from erectile dysfunction. Int J Urol 2006; 13: 1066.

336. Kirilmaz U, Guzel O, Aslan Y et al: The effect of lifestyle modification and glycemic control on the efficiency of sildenafil citrate in patients with erectile dysfunction due to type-2 diabetes mellitus. Aging Male 2015; 18: 244.

337. Lee JW, Park HJ and Park NC: Serum high-sensitivity C-reactive protein levels and response to 5 mg tadalafil once daily in patients with erectile dysfunction and diabetes. Korean J Urol 2013; 54: 858.

338. Hamidi Madani A, Asadolahzade A, Mokhtari G et al: Assessment of the efficacy of combination therapy with folic acid and tadalafil for the management of erectile dysfunction in men with type 2 diabetes mellitus. J Sex Med 2013; 10: 1146.

339. Morano S, Mandosi E, Fallarino M et al: Antioxidant treatment associated with sildenafil reduces monocyte activation and markers of endothelial damage in patients with diabetic erectile dysfunction: a double-blind, placebo-controlled study. Eur Urol 2007; 52: 1768.

340. Ng KK, Lim HC, Ng FC et al: The use of sildenafil in patients with erectile dysfunction in relation to diabetes mellitus–a study of 1,511 patients. Singapore Med J 2002; 43: 387.

341. Perimenis P, Markou S, Gyftopoulos K et al: Switching from long-term treatment with self-injections to oral sildenafil in diabetic patients with severe erectile dysfunction. Eur Urol 2002; 41: 387.
342. Popovic S, Nale D, Dabetic M et al: Effect of tadalafil on erectile dysfunction in male patients with diabetes mellitus. Vojnosanit Pregl 2007; 64: 399.

343. Price DE, Gingell JC, Gepi-Attee S et al: Sildenafil: Study of a novel oral treatment for erectile dysfunction in diabetic men. Diabet Med 1998; 15: 821.

344. Rendell MS, Rajfer J, Wicker PA et al: Sildenafil for treatment of erectile dysfunction in men with diabetes: a randomized controlled trial. Sildenafil Diabetes Study Group. JAMA 1999; 281: 421.

345. Saenz de Tejada I, Anglin G, Knight JR et al: Effects of tadalafil on erectile dysfunction in men with diabetes. Diabetes Care 2002; 25: 2159.

346. Safarinejad MR: Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction in diabetic men: a randomized double-blind and placebo-controlled study. J Diabetes Complications 2004; 18: 205.

347. Santi D, Granata AR, Guidi A et al: Six months of daily treatment with vardenafil improves parameters of endothelial inflammation and of hypogonadism in male patients with type 2 diabetes and erectile dysfunction: a randomized, double-blind, prospective trial. Eur J Endocrinol 2016; 174: 513.

348. Stuckey BG, Jadzinsky MN, Murphy LJ et al: Sildenafil citrate for treatment of erectile dysfunction in men with type 1 diabetes: results of a randomized controlled trial. Diabetes Care 2003; 26: 279.

349. Zamorano-Leon JJ, Olivier C, de Las Heras N et al: Vardenafil improves penile erection in type 2 diabetes mellitus patients with erectile dysfunction: role of tropomyosin. J Sex Med 2013; 10: 3110.

350. Ziegler D, Merfort F, Van Ahlen H et al: Efficacy and safety of flexible-dose vardenafil in men with type 1 diabetes and erectile dysfunction. J Sex Med 2006; 3: 883.

351. Maresca L, D’Agostino M, Castaldo L et al: Exercise training improves erectile dysfunction (ED) in patients with metabolic syndrome on phosphodiesterase-5 (PDE-5) inhibitors. Monaldi Arch Chest Dis 2013; 80: 177.

352. Schneider T, Gleissner J, Merfort F et al: Efficacy and safety of vardenafil for the treatment of erectile dysfunction in men with metabolic syndrome: results of a randomized, placebo-controlled trial. J Sex Med 2011; 8: 2904.

353. Shabsigh R and Mattern A: REVITALISE: a large observational study assessing the safety and effectiveness of vardenafil in men with erectile dysfunction and metabolic syndrome. Sex Med 2016; 4: e135.

354. Suetomi T, Kawai K, Hinotsu S et al: Negative impact of metabolic syndrome on the responsiveness to sildenafil in Japanese men. J Sex Med 2008; 5: 1443.

355. Dadkhah F, Safarinejad MR, Asgari MA et al: Atorvastatin improves the response to sildenafil in hypercholesterolemic men with erectile dysfunction not initially responsive to sildenafil. Int J Impot Res 2010; 22: 51.

356. Miner M, Gilderman L, Bailen J et al: Vardenafil in men with stable statin therapy and dyslipidemia. J Sex Med 2008; 5: 1455.

357. Miner MM, Barnes A and Janning S: Efficacy of phosphodiesterase type 5 inhibitor treatment in men with erectile dysfunction and dyslipidemia: a post hoc analysis of the vardenafil statin study. J Sex Med 2010; 7: 1937.

358. Albuquerque DC, Miziara LJ, Saraiva JF et al: Efficacy, safety and tolerability of sildenafil in Brazilian hypertensive patients on multiple antihypertensive drugs. Int Braz J Urol 2005; 31: 342.

359. Aranda P, Ruilope LM, Calvo C et al: Erectile dysfunction in essential arterial hypertension and effects of sildenafil: results of a Spanish national study. Am J Hypertens 2004; 17: 139.

360. Kloner RA, Brown M, Prisant LM et al: Effect of sildenafil in patients with erectile dysfunction taking antihypertensive therapy. Sildenafil Study Group. Am J Hypertens 2001; 14: 70.

361. Kloner RA, Sadovsky R, Johnson EG et al: Efficacy of tadalafil in the treatment of erectile dysfunction in hypertensive men on concomitant thiazide diuretic therapy. Int J Impot Res 2005; 17: 450.

362. Park HJ, Park NC, Shim HB et al: An open-label, multicenter, flexible dose study to evaluate the efficacy and safety of Viagra (sildenafil citrate) in Korean men with erectile dysfunction and arterial hypertension who are taking antihypertensive agents. J Sex Med 2008; 5: 2405.

363. Pickering TG, Shepherd AM, Puddey I et al: Sildenafil citrate for erectile dysfunction in men receiving multiple antihypertensive agents: a randomized controlled trial. Am J Hypertens 2004; 17: 1135.

364. van Ahlen H, Wahle K, Kupper W et al: Safety and efficacy of vardenafil, a selective phosphodiesterase 5 inhibitor, in patients with erectile dysfunction and arterial hypertension treated with multiple antihypertensives. J Sex Med 2005; 2: 856.

365. Freitas D, Athanazio R, Almeida D et al: Sildenafil improves quality of life in men with heart failure and erectile dysfunction. Int J Impot Res 2006; 18: 210.

366. Katz SD, Parker JD, Glasser DB et al: Efficacy and safety of sildenafil citrate in men with erectile dysfunction and chronic heart failure. Am J Cardiol 2005; 95: 36.

367. Webster LJ, Michelakis ED, Davis T et al: Use of sildenafil for safe improvement of erectile function and quality of life in men with New York Heart Association classes II and III congestive heart failure: a prospective, placebo-controlled, double-blind crossover trial. Arch Intern Med 2004; 164: 514.

368. Conti CR, Pepine CJ and Sweeney M: Efficacy and safety of sildenafil citrate in the treatment of erectile dysfunction in patients with ischemic heart disease. Am J Cardiol 1999; 83: 29c.

369. DeBusk RF, Pepine CJ, Glasser DB et al: Efficacy and safety of sildenafil citrate in men with erectile dysfunction and stable coronary artery disease. Am J Cardiol 2004; 93: 147.

370. Bocchio M, Pelliccione F, Mihalca R et al: Treatment of erectile dysfunction reduces psychological distress. Int J Androl 2009; 32: 74.

371. Buranakitjaroen P, Mangklabruks A, Leungwattanakij S et al: Efficacy and safety of sildenafil in Asian males with erectile dysfunction and cardiovascular risk. J Med Assoc Thai 2007; 90: 1100.

372. Olsson AM and Persson CA: Efficacy and safety of sildenafil citrate for the treatment of erectile dysfunction in men with cardiovascular disease. Int J Clin Pract 2001; 55: 171.

373. Rubio-Aurioles E, Porst H, Eardley I et al: Comparing vardenafil and sildenafil in the treatment of men with erectile dysfunction and risk factors for cardiovascular disease: a randomized, double-blind, pooled crossover study. J Sex Med 2006; 3: 1037.

374. Vicari E, Malaguarnera M, La Vignera S et al: Efficacy and limits of sildenafil citrate in patients with arterial erectile dysfunction: role of peripheral arterial disease and cardiovascular comorbidities. Asian J Androl 2008; 10: 847.

375. Abolyosr A, Elsagheer GA, Abdel-Kader MS et al: Evaluation of the effect of sildenafil and/or doxazosin on benign prostatic hyperplasia-related lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. Urol Ann 2013; 5: 237.

376. Choi H, Kim JH, Shim JS et al: Comparison of the efficacy and safety of 5-mg once-daily versus 5-mg alternate-day tadalafil in men with erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms. Int J Impot Res 2015; 27: 33.
377. Egerdie RB, Auerbach S, Roehrborn CG et al: Tadalafil 2.5 or 5 mg administered once daily for 12 weeks in men with both erectile dysfunction and signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia: results of a randomized, placebo-controlled, double-blind study. J Sex Med 2012; 9: 271.

378. Eryildirim B, Aktas A, Kuyumcuoglu U et al: The effectiveness of sildenafil citrate in patients with erectile dysfunction and lower urinary system symptoms and the significance of asymptomatic inflammatory prostatitis. Int J Impot Res 2010; 22: 349.

379. Giuliano F, Oelke M, Jungwirth A et al: Tadalafil once daily improves ejaculatory function, erectile function, and sexual satisfaction in men with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia and erectile dysfunction: results from a randomized, placebo- and tamsulosin-controlled, 12-week double-blind study. J Sex Med 2013; 10: 857.

380. Jin Z, Zhang ZC, Liu JH et al: An open, comparative, multicentre clinical study of combined oral therapy with sildenafil and doxazosin GITS for treating Chinese patients with erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. Asian J Androl 2011; 13: 630.

381. Kaplan SA, Gonzalez RR and Te AE: Combination of alfuzosin and sildenafil is superior to monotherapy in treating lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. Eur Urol 2007; 51: 1717.

382. Lee JY, Park SY, Jeong TY et al: Combined tadalafil and alpha-blocker therapy for benign prostatic hyperplasia in patients with erectile dysfunction: a multicenter, prospective study. J Androl 2012; 33: 397.

383. Liguori G, Trombetta C, De Giorgi G et al: Efficacy and safety of combined oral therapy with tadalafil and alfuzosin: an integrated approach to the management of patients with lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. Preliminary report. J Sex Med 2009; 6: 544.

384. McVary KT, Kaufman J, Young JM et al: Sildenafil citrate improves erectile function: a randomised double-blind trial with open-label extension. Int J Clin Pract 2007; 61: 1843.

385. McVary KT, Monnig W, Camps JL, Jr. et al: Sildenafil citrate improves erectile function and urinary symptoms in men with erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia: a randomized, double-blind trial. J Urol 2007; 177: 1071.

386. Mulhall JP, Guhring P, Parker M et al: Assessment of the impact of sildenafil citrate on lower urinary tract symptoms in men with erectile dysfunction. J Sex Med 2006; 3: 662.

387. Porst H, McVary KT, Montorsi F et al: Effects of once-daily tadalafil on erectile function in men with erectile dysfunction and signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2009; 56: 727.

388. Porst H, Roehrborn CG, Secrest RJ et al: Effects of tadalafil on lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia and on erectile dysfunction in sexually active men with both conditions: analyses of pooled data from four randomized, placebo-controlled tadalafil clinical studies. J Sex Med 2013; 10: 2044.

389. Tuncel A, Nalcacioglu V, Ener K et al: Sildenafil citrate and tamsulosin combination is not superior to monotherapy in treating lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. World J Urol 2010; 28: 17.

390. Maselli G, Bergamasco L, Silvestri V et al: Tadalafil versus solifenacin for persistent storage symptoms after prostate surgery in patients with erectile dysfunction: a prospective randomized study. Int J Urol 2011; 18: 515.

391. Yu H, Wu H and Rao D: Analysis of the therapeutic effect of tadalafil on male ED after transurethral resection of prostate. Int J Impot Res 2012; 24: 147.

392. Perimenis P, Karkoulias K, Markou S et al: Erectile dysfunction in men with obstructive sleep apnea syndrome: a randomized study of the efficacy of sildenafil and continuous positive airway pressure. Int J Impot Res 2004; 16: 256.

393. Perimenis P, Konstantinopoulos A, Karkoulias K et al: Sildenafil combined with continuous positive airway pressure for treatment of erectile dysfunction in men with obstructive sleep apnea. Int Urol Nephrol 2007; 39: 547.

394. Condorelli RA, Calogero AE, Di Mauro M et al: Effects of tadalafil treatment combined with physical activity in patients with low onset hypogonadism: results from a not-randomized single arm phase 2 study. Aging Male 2016; 3: 155.

395. Kennedy SH, Dugre H and Defoy I: A multicenter, double-blind, placebo-controlled study of sildenafil citrate in Canadian men with erectile dysfunction and untreated symptoms of depression, in the absence of major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol 2011; 26: 151.

396. Rosen R, Shabsigh R, Berber M et al: Efficacy and tolerability of vardenafil in men with mild depression and erectile dysfunction: the depression-related improvement with vardenafil for erectile response study. Am J Psychiatry 2006; 163: 79.

397. Seidman SN, Roose SP, Menza MA et al: Treatment of erectile dysfunction in men with depressive symptoms: results of a placebo-controlled trial with sildenafil citrate. Am J Psychiatry 2001; 158: 1623.

398. Aizenberg D, Weizman A and Barak Y: Sildenafil for selective serotonin reuptake inhibitor-induced erectile dysfunction in elderly male depressed patients. J Sex Marital Ther 2003; 29: 297.

399. Evliyaoglu Y, Yelsel K, Kobaner M et al: Efficacy and tolerability of tadalafil for treatment of erectile dysfunction in men taking serotonin reuptake inhibitors. Urology 2011; 77: 1137.

400. Fava M, Nurnberg HG, Seidman SN et al: Efficacy and safety of sildenafil in men with serotonergic antidepressant-associated erectile dysfunction: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2006; 67: 240.

401. Nurnberg HG, Fava M, Gelenberg AJ et al: Open-label sildenafil treatment of partial and non-responders to double-blind treatment in men with antidepressant-associated sexual dysfunction. Int J Impot Res 2007; 19: 167.

402. Nurnberg HG, Gelenberg A, Hargreave TB et al: Efficacy of sildenafil citrate for the treatment of erectile dysfunction in men taking serotonin reuptake inhibitors. Am J Psychiatry 2001; 158: 1926.

403. Nurnberg HG, Hensley PL, Gelenberg AJ et al: Treatment of antidepressant-associated sexual dysfunction with sildenafil: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289: 56.

404. Segraves RT, Lee J, Stevenson R et al: Tadalafil for treatment of erectile dysfunction in men on antidepressants. J Clin Psychopharmacol 2007; 27: 62.

405. Tignol J, Furlan PM, Gomez-Beneyto M et al: Efficacy of sildenafil citrate (Viagra) for the treatment of erectile dysfunction in men in remission from depression. Int Clin Psychopharmacol 2004; 19: 191.

406. Karami H, Hassanzadeh-Hadad A and Fallah-Karkan M: Comparing monotherapy with tadalafil or tamsulosin and their combination therapy in men with benign prostatic hyperplasia: a randomized clinical trial. Urol J 2016; 13: 2920.

407. Ozcan L, Polat EC, Kocaaslan R et al: Effects of taking tadalafil 5 mg once daily on erectile function and total testosterone levels in patients with metabolic syndrome. Andrologia 2017; 49: e12751.

408. Lee LK, Goren A, Boytsov NN et al: Treatment satisfaction among men with concurrent benign prostatic hyperplasia and erectile dysfunction treated with tadalafil or other phosphodiesterase type-5 inhibitor combinations. Patient Prefer Adherence 2016; 10: 1205.

409. Bolat MS, Ozer I, Cinar O et al: The efficacy of low-dose tadalafil in patients undergoing hemodialysis with end-stage renal disease. Ren Fail 2017; 39: 582.

410. Azab S, Aoud H and Nabil N: The correlation between high sensitivity C-reactive protein and erectile dysfunction patients with hypertension treated with vardenafil. Int J Impot Res 2017; 29: 82.

411. Ohl DA, Carlsson M, Stecher VJ et al: Efficacy and safety of sildenafil in men with sexual dysfunction and spinal cord injury. Sex Med Rev 2017; 5: 521.

412. Bannowsky A, Schulze H, van der Horst C et al: Recovery of erectile function after nerve-sparing radical prostatectomy: improvement with nightly low-dose sildenafil. BJU Int 2008; 101: 1279.

413. Bannowsky A, van Ahlen H and Loch T: Increasing the dose of vardenafil on a daily basis does not improve erectile function after unilateral nerve-sparing radical prostatectomy. J Sex Med 2012; 9: 1448.

414. Blander DS, Sanchez-Ortiz RF, Wein AJ et al: Efficacy of sildenafil in erectile dysfunction after radical prostatectomy. Int J Impot Res 2000; 12: 165.

415. Briganti A, Di Trapani E, Abdollah F et al: Choosing the best candidates for penile rehabilitation after bilateral nerve-sparing radical prostatectomy. J Sex Med 2012; 9: 608.

416. Brock G, Nehra A, Lipshultz LI et al: Safety and efficacy of vardenafil for the treatment of men with erectile dysfunction after radical retropubic prostatectomy. J Urol 2003; 170: 1278.

417. Canat L, Guner B, Gurbuz C et al: Effects of three-times-per-week versus on-demand tadalafil treatment on erectile function and continence recovery following bilateral nerve sparing radical prostatectomy: results of a prospective, randomized, and single-center study. Kaohsiung J Med Sci 2015; 31: 90.

418. Cathala N, Mombet A, Sanchez-Salas R et al: Evaluation of erectile function after laparoscopic radical prostatectomy in a single center. Can J Urol 2012; 19: 6328.

419. Cavallini G, Modenini F, Vitali G et al: Acetyl-L-carnitine plus propionyl-L-carnitine improve efficacy of sildenafil in treatment of erectile dysfunction after bilateral nerve-sparing radical retropubic prostatectomy. Urology 2005; 66: 1080.

420. Feng MI, Huang S, Kaptein J et al: Effect of sildenafil citrate on post-radical prostatectomy erectile dysfunction. J Urol 2000; 164: 1935.

421. Hirik E, Bozkurt A, Karabakan M et al: Results of tadalafil treatment in patients following an open nerve-sparing radical prostatectomy. Arch Ital Urol Androl 2016; 88: 4.

422. Hubanks JM, Umbreit EC, Karnes RJ et al: Open radical retropubic prostatectomy using high anterior release of the levator fascia and constant haptic feedback in bilateral neurovascular bundle preservation plus early postoperative phosphodiesterase type 5 inhibition: a contemporary series. Eur Urol 2012; 61: 878.

423. Kim DJ, Hawksworth DJ, Hurwitz LM et al: A prospective, randomized, placebo-controlled trial of on-demand vs. nightly sildenafil citrate as assessed by Rigiscan and the International Index of Erectile Function. Andrology 2016; 4: 27.

424. Kimura M, Caso JR, Banez LL et al: Predicting participation in and successful outcome of a penile rehabilitation programme using a phosphodiesterase type 5 inhibitor with a vacuum erection device after radical prostatectomy. BJU Int 2012; 110: E931.

425. Lee IH, Sadetsky N, Carroll PR et al: The impact of treatment choice for localized prostate cancer on response to phosphodiesterase inhibitors. J Urol 2008; 179: 1072.

426. Lowentritt BH, Scardino PT, Miles BJ et al: Sildenafil citrate after radical retropubic prostatectomy. J Urol 1999; 162: 1614.

427. McCullough AR, Hellstrom WG, Wang R et al: Recovery of erectile function after nerve sparing radical prostatectomy and penile rehabilitation with nightly intraurethral alprostadil versus sildenafil citrate. J Urol 2010; 183: 2451.

428. Megas G, Papadopoulos G, Stathouros G et al: Comparison of efficacy and satisfaction profile, between penile prosthesis implantation and oral PDE5 inhibitor tadalafil therapy, in men with nerve-sparing radical prostatectomy erectile dysfunction. BJU Int 2013; 112: E169.

429. Montorsi F, Brock G, Lee J et al: Effect of nightly versus on-demand vardenafil on recovery of erectile function in men following bilateral nerve-sparing radical prostatectomy. Eur Urol 2008; 54: 924.

430. Montorsi F, Brock G, Stolzenburg JU et al: Effects of tadalafil treatment on erectile function recovery following bilateral nerve-sparing radical prostatectomy: a randomised placebo-controlled study (REACTT). Eur Urol 2014; 65: 587.

431. Patel HR, Ilo D, Shah N et al: Effects of tadalafil treatment after bilateral nerve-sparing radical prostatectomy: quality of life, psychosocial outcomes, and treatment satisfaction results from a randomized, placebo-controlled phase IV study. BMC Urol 2015; 15: 31.

432. Montorsi F, Nathan HP, McCullough A et al: Tadalafil in the treatment of erectile dysfunction following bilateral nerve sparing radical retropubic prostatectomy: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Urol 2004; 172: 1036.

433. Mulhall JP, Burnett AL, Wang R et al: A phase 3, placebo controlled study of the safety and efficacy of avanafil for the treatment of erectile dysfunction after nerve sparing radical prostatectomy. J Urol 2013; 189: 2229.

434. Nakano Y, Miyake H, Chiba K et al: Impact of penile rehabilitation with low-dose vardenafil on recovery of erectile function in Japanese men following nerve-sparing radical prostatectomy. Asian J Androl 2014; 16: 892.

435. Nehra A, Grantmyre J, Nadel A et al: Vardenafil improved patient satisfaction with erectile hardness, orgasmic function and sexual experience in men with erectile dysfunction following nerve sparing radical prostatectomy. J Urol 2005; 173: 2067.

436. Ogura K, Ichioka K, Terada N et al: Role of sildenafil citrate in treatment of erectile dysfunction after radical retropubic prostatectomy. Int J Urol 2004; 11: 159.

437. Pace G, Del Rosso A and Vicentini C: Penile rehabilitation therapy following radical prostatectomy. Disabil Rehabil 2010; 32: 1204.

438. Padma-Nathan H, McCullough AR, Levine LA et al: Randomized, double-blind, placebo-controlled study of postoperative nightly sildenafil citrate for the prevention of erectile dysfunction after bilateral nerve-sparing radical prostatectomy. Int J Impot Res 2008; 20: 479.

439. Pavlovich CP, Levinson AW, Su LM et al: Nightly vs on-demand sildenafil for penile rehabilitation after minimally invasive nerve-sparing radical prostatectomy: results of a randomized double-blind trial with placebo. BJU Int 2013; 112: 844.

440. Raina R, Agarwal A, Allamaneni SS et al: Sildenafil citrate and vacuum constriction device combination enhances sexual satisfaction in erectile dysfunction after radical prostatectomy. Urology 2005; 65: 360.

441. Raina R, Lakin MM, Agarwal A et al: Long-term intracavernous therapy responders can potentially switch to sildenafil citrate after radical prostatectomy. Urology 2004; 63: 532.

442. Raina R, Lakin MM, Agarwal A et al: Efficacy and factors associated with successful outcome of sildenafil citrate use for erectile dysfunction after radical prostatectomy. Urology 2004; 63: 960.

443. Raina R, Lakin MM, Agarwal A et al: Long-term effect of sildenafil citrate on erectile dysfunction after radical prostatectomy: 3-year follow-up. Urology 2003; 62: 110.

444. Seo YE, Kim SD, Kim TH et al: The efficacy and safety of tadalafil 5 mg once daily in the treatment of erectile dysfunction after robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy: 1-year follow-up. Korean J Urol 2014; 55: 112.

445. Zagaja GP, Mhoon DA, Aikens JE et al: Sildenafil in the treatment of erectile dysfunction after radical prostatectomy. Urology 2000; 56: 631.

446. Zippe CD, Jhaveri FM, Klein EA et al: Role of Viagra after radical prostatectomy. Urology 2000; 55: 241.

447. Zippe CD, Kedia AW, Kedia K et al: Treatment of erectile dysfunction after radical prostatectomy with sildenafil citrate (Viagra). Urology 1998; 52: 963.

448. Watkins Bruner D, James JL, Bryan CJ et al: Randomized, double-blinded, placebo-controlled crossover trial of treating erectile dysfunction with sildenafil after radiotherapy and short-term androgen deprivation therapy: results of RTOG 0215. J Sex Med 2011; 8: 1228.

449. Harrington C, Campbell G, Wynne C et al: Randomised, placebo-controlled, crossover trial of sildenafil citrate in the treatment of erectile dysfunction following external beam radiation treatment of prostate cancer. J Med Imaging Radiat Oncol 2010; 54: 224.

450. Ilic D, Hindson B, Duchesne G et al: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial of nightly sildenafil citrate to preserve erectile function after radiation treatment for prostate cancer. J Med Imaging Radiat Oncol 2013; 57: 81.

451. Incrocci L, Hop WC and Slob AK: Efficacy of sildenafil in an open-label study as a continuation of a double-blind study in the treatment of erectile dysfunction after radiotherapy for prostate cancer. Urology 2003; 62: 116.

452. Incrocci L, Koper PC, Hop WC et al: Sildenafil citrate (Viagra) and erectile dysfunction following external beam radiotherapy for prostate cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 51: 1190.

453. Incrocci L, Slagter C, Slob AK et al: A randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over study to assess the efficacy of tadalafil (Cialis) in the treatment of erectile dysfunction following three-dimensional conformal external-beam radiotherapy for prostatic carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 66: 439.

454. Incrocci L, Slob AK and Hop WC: Tadalafil (Cialis) and erectile dysfunction after radiotherapy for prostate cancer: an open-label extension of a blinded trial. Urology 2007; 70: 1190.

455. Kedia S, Zippe CD, Agarwal A et al: Treatment of erectile dysfunction with sildenafil citrate (Viagra) after radiation therapy for prostate cancer. Urology 1999; 54: 308.

456. Merrick GS, Butler WM, Lief JH et al: Efficacy of sildenafil citrate in prostate brachytherapy patients with erectile dysfunction. Urology 1999; 53: 1112.

457. Ohebshalom M, Parker M, Guhring P et al: The efficacy of sildenafil citrate following radiation therapy for prostate cancer: temporal considerations. J Urol 2005; 174: 258.

458. Pahlajani G, Raina R, Jones JS et al: Early intervention with phosphodiesterase-5 inhibitors after prostate brachytherapy improves subsequent erectile function. BJU Int 2010; 106: 1524.

459. Pisansky TM, Pugh SL, Greenberg RE et al: Tadalafil for prevention of erectile dysfunction after radiotherapy for prostate cancer: the radiation therapy oncology group [0831] randomized clinical trial. JAMA 2014; 311: 1300.

460. Potters L, Torre T, Fearn PA et al: Potency after permanent prostate brachytherapy for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50: 1235.

461. Raina R, Agarwal A, Goyal KK et al: Long-term potency after iodine-125 radiotherapy for prostate cancer and role of sildenafil citrate. Urology 2003; 62: 1103.

462. Ricardi U, Gontero P, Ciammella P et al: Efficacy and safety of tadalafil 20 mg on demand vs. tadalafil 5 mg once-a-day in the treatment of post-radiotherapy erectile dysfunction in prostate cancer men: a randomized phase II trial. J Sex Med 2010; 7: 2851.

463. Schiff JD, Bar-Chama N, Cesaretti J et al: Early use of a phosphodiesterase inhibitor after brachytherapy restores and preserves erectile function. BJU Int 2006; 98: 1255.

464. Shemtov OM, Radomski SB and Crook J: Success of sildenafil for erectile dysfunction in men treated with brachytherapy or external beam radiation for prostate cancer. Can J Urol 2004; 11: 2450.

465. Teloken PE, Ohebshalom M, Mohideen N et al: Analysis of the impact of androgen deprivation therapy on sildenafil citrate response following radiation therapy for prostate cancer. J Urol 2007; 178: 2521.

466. Teloken PE, Parker M, Mohideen N et al: Predictors of response to sildenafil citrate following radiation therapy for prostate cancer. J Sex Med 2009; 6: 1135.

467. Valicenti RK, Choi E, Chen C et al: Sildenafil citrate effectively reverses sexual dysfunction induced by three-dimensional conformal radiation therapy. Urology 2001; 57: 769.

468. Weber DC, Bieri S, Kurtz JM et al: Prospective pilot study of sildenafil for treatment of postradiotherapy erectile dysfunction in patients with prostate cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 3444.

469. Zelefsky MJ, McKee AB, Lee H et al: Efficacy of oral sildenafil in patients with erectile dysfunction after radiotherapy for carcinoma of the prostate. Urology 1999; 53: 775.

470. Zelefsky MJ, Shasha D, Branco RD et al: Prophylactic sildenafil citrate improves select aspects of sexual function in men treated with radiotherapy for prostate cancer. J Urol 2014; 192: 868.

471. Chen J, Mabjeesh NJ, Greenstein A et al: Clinical efficacy of sildenafil in patients on chronic dialysis. J Urol 2001; 165: 819.

472. Hyodo T, Ishida H, Masui N et al: Kidney disease quality of life of Japanese dialysis patients who desire administration of sildenafil and the treatment of erectile dysfunction using sildenafil. Ther Apher Dial 2004; 8: 340.

473. Rosas SE, Wasserstein A, Kobrin S et al: Preliminary observations of sildenafil treatment for erectile dysfunction in dialysis patients. Am J Kidney Dis 2001; 37: 134.

474. Seibel I, Poli De Figueiredo CE, Teloken C et al: Efficacy of oral sildenafil in hemodialysis patients with erectile dysfunction. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 2770.

475. Tas A, Ersoy A, Ersoy C et al: Efficacy of sildenafil in male dialysis patients with erectile dysfunction unresponsive to erythropoietin and/or testosterone treatments. Int J Impot Res 2006; 18: 61.

476. Turk S, Karalezli G, Tonbul HZ et al: Erectile dysfunction and the effects of sildenafil treatment in patients on haemodialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 1818.

477. Turk S, Solak Y, Kan S et al: Effects of sildenafil and vardenafil on erectile dysfunction and health-related quality of life in haemodialysis patients: a prospective randomized crossover study. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 3729.

478. YenicerioGlu Y, Kefi A, Aslan G et al: Efficacy and safety of sildenafil for treating erectile dysfunction in patients on dialysis. BJU Int 2002; 90: 442.

479. Barrou B, Cuzin B, Malavaud B et al: Early experience with sildenafil for the treatment of erectile dysfunction in renal transplant recipients. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 411.

480. Demir E, Balal M, Paydas S et al: Efficacy and safety of vardenafil in renal transplant recipients with erectile dysfunction. Transplant Proc 2006; 38: 1379.

481. Prieto Castro RM, Anglada Curado FJ, Regueiro Lopez JC et al: Treatment with sildenafil citrate in renal transplant patients with erectile dysfunction. BJU Int 2001; 88: 241.

482. Russo D, Musone D, Alteri V et al: Erectile dysfunction in kidney transplanted patients: efficacy of sildenafil. J Nephrol 2004; 17: 291.

483. Sharma RK, Prasad N, Gupta A et al: Treatment of erectile dysfunction with sildenafil citrate in renal allograft recipients: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Am J Kidney Dis 2006; 48: 128.

484. Zhang Y, Guan DL, Ou TW et al: Sildenafil citrate treatment for erectile dysfunction after kidney transplantation. Transplant Proc 2005; 37: 2100.

485. Derry FA, Dinsmore WW, Fraser M et al: Efficacy and safety of oral sildenafil (Viagra) in men with erectile dysfunction caused by spinal cord injury. Neurology 1998; 51: 1629.

486. Ergin S, Gunduz B, Ugurlu H et al: A placebo-controlled, multicenter, randomized, double-blind, flexible-dose, two-way crossover study to evaluate the efficacy and safety of sildenafil in men with traumatic spinal cord injury and erectile dysfunction. J Spinal Cord Med 2008; 31: 522.

487. Gans WH, Zaslau S, Wheeler S et al: Efficacy and safety of oral sildenafil in men with erectile dysfunction and spinal cord injury. J Spinal Cord Med 2001; 24: 35.

488. Giuliano F, Hultling C, El Mashy WS et al: Sildenafil citrate (Viagra®): a novel oral treatment for erectile dysfunction caused by traumatic spinal cord injury. Int J Clin Pract Suppl. 1999; 102: 30.

489. Giuliano F, Rubio-Aurioles E, Kennelly M et al: Efficacy and safety of vardenafil in men with erectile dysfunction caused by spinal cord injury. Neurology 2006; 66: 210.

490. Giuliano F, Sanchez-Ramos A, Lochner-Ernst D et al: Efficacy and safety of tadalafil in men with erectile dysfunction following spinal cord injury. Arch Neurol 2007; 64: 1584.

491. Khorrami MH, Javid A, Moshtaghi D et al: Sildenafil efficacy in erectile dysfunction secondary to spinal cord injury depends on the level of cord injuries. Int J Androl 2010; 33: 861.

492. Kimoto Y, Sakamoto S, Fujikawa K et al: Up-titration of vardena fi l dose from 10 mg to 20 mg improved erectile function in men with spinal cord injury. Int J Urol 2006; 13: 1428.

493. Lombardi G, Macchiarella A, Cecconi F et al: Ten years of phosphodiesterase type 5 inhibitors in spinal cord injured patients. J Sex Med 2009; 6: 1248.

494. Manou BK, van Tam PN, Sesay M et al: Effect of sildenafil on erectile dysfunction in spinal cord injured patients. Ghana Med J 2009; 43: 132.

495. Maytom MC, Derry FA, Dinsmore WW et al: A two-part pilot study of sildenafil (Viagra) in men with erectile dysfunction caused by spinal cord injury. Spinal Cord 1999; 37: 110.

496. Moemen MN, Fahmy I, AbdelAal M et al: Erectile dysfunction in spinal cord-injured men: different treatment options. Int J Impot Res 2008; 20: 181.

497. Sanchez Ramos A, Vidal J, Jauregui ML et al: Efficacy, safety and predictive factors of therapeutic success with sildenafil for erectile dysfunction in patients with different spinal cord injuries. Spinal Cord 2001; 39: 637.

498. Soler JM, Previnaire JG, Denys P et al: Phosphodiesterase inhibitors in the treatment of erectile dysfunction in spinal cord-injured men. Spinal Cord 2007; 45: 169.

499. Tuzgen S, Karamehmetoglu SS, Karacan I et al: Use of sildenafil in the treatment of erectile dysfunction in patients with spinal cord injury. Neurosurgery Quarterly 2006; 16: 40.

500. Miller NR and Arnold AC: Current concepts in the diagnosis, pathogenesis and management of nonarteritic anterior ischaemic optic neuropathy. Eye (Lond) 2015; 29: 65.

501. Lee MS, Grossman D, Arnold AC et al: Incidence of nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy: increased risk among diabetic patients. Ophthalmology 2011; 118: 959.

502. Zotz RB, Finger C, Scharf RE et al: Associations between thrombophilic risk factors and determinants of atherosclerosis and inflammation in patients with non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy. Hamostaseologie 2016; 36: 46.

503. Campbell UB, Walker AM, Gaffney M et al: Acute nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy and exposure to phosphodiesterase type 5 inhibitors. J Sex Med 2015; 12: 139.

504. Margo CE and French DD: Ischemic optic neuropathy in male veterans prescribed phosphodiesterase-5 inhibitors. Am J Ophthalmol 2007; 143: 538.

505. Flahavan EM, Li H, Gupte-Singh K et al: Prospective case-crossover study investigating the possible association between nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy and phosphodiesterase type 5 inhibitor exposure. Urology 2017; 105: 76.

506. Pomeranz HD: The relationship between phosphodiesterase-5 inhibitors and nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. J Neuroophthalmol 2016; 36: 193.

507. Li WQ, Qureshi AA, Robinson KC et al: Sildenafil use and increased risk of incident melanoma in US men: a prospective cohort study. JAMA Intern Med 2014; 174: 964.

508. Loeb S, Folkvaljon Y, Lambe M et al: Use of phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction and risk of malignant melanoma. JAMA 2015; 313: 2449.

509. Lian Y, Yin H, Pollak MN et al: Phosphodiesterase type 5 inhibitors and the risk of melanoma skin cancer. Eur Urol 2016; 70: 808.

510. Pottegard A, Schmidt SA, Olesen AB et al: Use of sildenafil or other phosphodiesterase inhibitors and risk of melanoma. Br J Cancer 2016; 115: 895.

511. Matthews A, Langan SM, Douglas IJ et al: Phosphodiesterase type 5 inhibitors and risk of malignant melanoma: matched cohort study using primary care data from the UK clinical practice research datalink. PLoS Med 2016; 13: e1002037.

512. Hill AB: The environment and disease: association or causation? Proc R Soc Med 1965; 58: 295.

513. Michl U, Molfenter F, Graefen M et al: Use of phosphodiesterase type 5 inhibitors may adversely impact biochemical recurrence after radical prostatectomy. J Urol 2015; 193: 479.

514. Gallina A, Bianchi M, Gandaglia G et al: A detailed analysis of the association between postoperative phosphodiesterase type 5 inhibitor use and the risk of biochemical recurrence after radical prostatectomy. Eur Urol 2015; 68: 750.

515. Loeb S, Folkvaljon Y, Robinson D et al: Phosphodiesterase type 5 inhibitor use and disease recurrence after prostate cancer treatment. Eur Urol 2016; 70: 824.

516. Jamnagerwalla J, Howard LE, Vidal AC et al: The association between phosphodiesterase type 5 inhibitors and prostate cancer: results from the REDUCE study. J Urol 2016; 196: 715.

517. Atiemo HO, Szostak MJ and Sklar GN: Salvage of sildenafil failures referred from primary care physicians. J Urol 2003; 170: 2356.

518. Jiann BP, Yu CC, Su CC et al: Rechallenge prior sildenafil nonresponders. Int J Impot Res 2004; 16: 64.

519. Hatzichristou D, Moysidis K, Apostolidis A et al: Sildenafil failures may be due to inadequate patient instructions and follow-up: a study on 100 non-responders. Eur Urol 2005; 47: 518.

520. Gruenwald I, Shenfeld O, Chen J et al: Positive effect of counseling and dose adjustment in patients with erectile dysfunction who failed treatment with sildenafil. Eur Urol 2006; 50: 134.

521. Kim ED, Seftel AD, Goldfischer ER et al: A return to normal erectile function with tadalafil once daily after an incomplete response to as-needed PDE5 inhibitor therapy. J Sex Med 2013; 11: 820.

522. Carson CC, Hatzichristou DG, Carrier S et al: Erectile response with vardenafil in sildenafil nonresponders: a multicentre, double-blind, 12-week, flexible-dose, placebo-controlled erectile dysfunction clinical trial. BJU Int 2004; 94: 1301.

523. Brisson TE, Broderick GA, Thiel DD et al: Vardenafil rescue rates of sildenafil nonresponders: objective assessment of 327 patients with erectile dysfunction. Urology 2006; 68: 397.

524. Ozgur BC, Gonenc F and Yazicioglu AH: Sildenafil or vardenafil nonresponders’ erectile response to tadalafil. Urol J 2009; 6: 267.

525. Wespes E, Rammal A and Garbar C: Sildenafil non-responders: haemodynamic and morphometric studies. Eur Urol 2005; 48: 136.

526. Salonia A, Adaikan G, Buvat J et al: Sexual rehabilitation after treatment for prostate cancer-part 2: recommendations from the Fourth International Consultation for Sexual Medicine (ICSM 2015). J Sex Med 2017; 14: 297.

527. Salonia A, Adaikan G, Buvat J et al: Sexual rehabilitation after treatment for prostate cancer-part 1: recommendations from the fourth international consultation for sexual medicine (ICSM 2015). J Sex Med 2017; 14: 285.

528. Sopko NA and Burnett AL: Erection rehabilitation following prostatectomy – current strategies and future directions. Nat Rev Urol 2016; 13: 216.

529. Basal S, Wambi C, Acikel C et al: Optimal strategy for penile rehabilitation after robot-assisted radical prostatectomy based on preoperative erectile function. BJU Int 2013; 111: 658.

530. Fode M, Serefoglu EC, Albersen M et al: Sexuality following radical prostatectomy: is restoration of erectile function enough? Sex Med Rev 2017; 5: 110.

531. Walz J, Epstein JI, Ganzer R et al: A critical analysis of the current knowledge of surgical anatomy of the prostate related to optimisation of cancer control and preservation of continence and erection in candidates for radical prostatectomy: an update. Eur Urol 2016; 70: 301.

532. Nguyen LN, Head L, Witiuk K et al: The risks and benefits of cavernous neurovascular bundle sparing during radical prostatectomy: a systematic review and meta-analysis. J Urol 2017; 198: 760.

533. Schover LR, Fouladi RT, Warneke CL et al: The use of treatments for erectile dysfunction among survivors of prostate carcinoma. Cancer 2002; 95: 2397.

534. Donovan KA, Walker LM, Wassersug RJ et al: Psychological effects of androgen-deprivation therapy on men with prostate cancer and their partners. Cancer 2015; 121: 4286.

535. Nelson CJ and Kenowitz J: Communication and intimacy-enhancing interventions for men diagnosed with prostate cancer and their partners. J Sex Med 2013; 10 Suppl 1: 127.

536. Tal R, Alphs HH, Krebs P et al: Erectile function recovery rate after radical prostatectomy: a meta-analysis. J Sex Med 2009; 6: 2538.

537. al-Abany M, Steineck G, Agren Cronqvist AK et al: Improving the preservation of erectile function after external beam radiation therapy for prostate cancer. Radiother Oncol 2000; 57: 201.

538. van der Wielen GJ, van Putten WL and Incrocci L: Sexual function after three-dimensional conformal radiotherapy for prostate cancer: results from a dose-escalation trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68: 479.

539. Burnett AL, Aus G, Canby-Hagino ED et al: Erectile function outcome reporting after clinically localized prostate cancer treatment. J Urol 2007; 178: 597.

540. Ficarra V, Novara G, Ahlering TE et al: Systematic review and meta-analysis of studies reporting potency rates after robot-assisted radical prostatectomy. Eur Urol 2012; 62: 418.

541. Rabbani F, Schiff J, Piecuch M et al: Time course of recovery of erectile function after radical retropubic prostatectomy: does anyone recover after 2 years? J Sex Med 2010; 7: 3984.

542. Nelson CJ, Scardino PT, Eastham JA et al: Back to baseline: erectile function recovery after radical prostatectomy from the patients’ perspective. J Sex Med 2013; 10: 1636.

543. Litwin MS, Flanders SC, Pasta DJ et al: Sexual function and bother after radical prostatectomy or radiation for prostate cancer: multivariate quality-of-life analysis from CaPSURE. Cancer of the Prostate Strategic Urologic Research Endeavor. Urology 1999; 54: 503.

544. Mahmood J, Shamah AA, Creed TM et al: Radiation-induced erectile dysfunction: recent advances and future directions. Adv Radiat Oncol 2016; 1: 161.

545. Mulhall JP, Bella AJ, Briganti A et al: Erectile function rehabilitation in the radical prostatectomy patient. J Sex Med 2010; 7: 1687.

546. Burnett AL and Lue TF: Neuromodulatory therapy to improve erectile function recovery outcomes after pelvic surgery. J Urol 2006; 176: 882.

547. Weyne E, Castiglione F, Van der Aa F et al: Landmarks in erectile function recovery after radical prostatectomy. Nat Rev Urol 2015; 12: 289.

548. Ryu JK, Suh JK and Burnett AL: Research in pharmacotherapy for erectile dysfunction. Transl Androl Urol 2017; 6: 207.

549. Segal RL, Bivalacqua TJ and Burnett AL: Current penile-rehabilitation strategies: clinical evidence. Arab J Urol 2013; 11: 230.

550. Sadovsky R, Basson R, Krychman M et al: Cancer and sexual problems. J Sex Med 2010; 7: 349.

551. Walker LM, Wassersug RJ and Robinson JW: Psychosocial perspectives on sexual recovery after prostate cancer treatment. Nat Rev Urol 2015; 12: 167.

552. Salonia A, Burnett AL, Graefen M et al: Prevention and management of postprostatectomy sexual dysfunctions part 2: recovery and preservation of erectile function, sexual desire, and orgasmic function. Eur Urol 2012; 62: 273.

553. Aversa A, Isidori AM, Spera G et al: Androgens improve cavernous vasodilation and response to sildenafil in patients with erectile dysfunction. Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 58: 632.

554. Buvat J, Montorsi F, Maggi M et al: Hypogonadal men nonresponders to the PDE5 inhibitor tadalafil benefit from normalization of testosterone levels with a 1% hydroalcoholic testosterone gel in the treatment of erectile dysfunction (TADTEST study). J Sex Med 2011; 8: 284.

555. Shabsigh R, Kaufman JM, Steidle C et al: Randomized study of testosterone gel as adjunctive therapy to sildenafil in hypogonadal men with erectile dysfunction who do not respond to sildenafil alone. J Urol 2004; 172: 658.

556. Spitzer M, Basaria S, Travison TG et al: Effect of testosterone replacement on response to sildenafil citrate in men with erectile dysfunction: a parallel, randomized trial. Ann Intern Med 2012; 157: 681.

557. Shamloul R, Ghanem H, Fahmy I et al: Testosterone therapy can enhance erectile function response to sildenafil in patients with PADAM: a pilot study. J Sex Med 2005; 2: 559.

558. Kalinchenko SY, Kozlov GI, Gontcharov NP et al: Oral testosterone undecanoate reverses erectile dysfunction associated with diabetes mellitus in patients failing on sildenafil citrate therapy alone. Aging Male 2003; 6: 94.

559. Rosenthal BD, May NR, Metro MJ et al: Adjunctive use of Androgel (testosterone gel) with sildenafil to treat erectile dysfunction in men with acquired androgen deficiency syndrome after failure using sildenafil alone. Urology 2006; 67: 571.

560. Yassin AA, Saad F and Diede HE: Testosterone and erectile function in hypogonadal men unresponsive to tadalafil: results from an open-label uncontrolled study. Andrologia 2006; 38: 61.

561. Hwang TI, Chen HE, Tsai TF et al: Combined use of androgen and sildenafil for hypogonadal patients unresponsive to sildenafil alone. Int J Impot Res 2006; 18: 400.

562. Kim JW, Oh MM, Park MG et al: Combination therapy of testosterone enanthate and tadalafil on PDE5 inhibitor non-reponders with severe and intermediate testosterone deficiency. Int J Impot Res 2013; 25: 29.

563. Alhathal N, Elshal AM and Carrier S: Synergetic effect of testosterone and phophodiesterase-5 inhibitors in hypogonadal men with erectile dysfunction: a systematic review. Can Urol Assoc J 2012; 6: 269.

564. Corona G, Isidori AM, Buvat J et al: Testosterone supplementation and sexual function: a meta-analysis study. J Sex Med 2014; 11: 1577.

565. Bolona ER, Uraga MV, Haddad RM et al: Testosterone use in men with sexual dysfunction: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Mayo Clin Proc 2007; 82: 20.

566. Huo S, Scialli AR, McGarvey S et al: Treatment of men for “low testosterone:” a systematic review. PLoS One 2016; 11: e0162480.

567. Algeffari M, Jayasena CN, MacKeith P et al: Testosterone therapy for sexual dysfunction in men with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabet Med 2018; 35: 195.
568. al-Juburi AZ and O’Donnell PD: Synergist erection system: clinical experience. Urology 1990; 35: 304.

569. Aloui R, Iwaz J, Kokkidis MJ et al: A new vacuum device as alternative treatment for impotence. Br J Urol 1992; 70: 652.

570. Asopa R and Williams G: Use of the “correctaid” device in the management of impotence. Br J Urol 1989; 63: 546.

571. Baltaci S, Aydos K, Kosar A et al: Treating erectile dysfunction with a vacuum tumescence device: a retrospective analysis of acceptance and satisfaction. Br J Urol 1995; 76: 757.

572. Blackard CE, Borkon WD, Lima JS et al: Use of vacuum tumescence device for impotence secondary to venous leakage. Urology 1993; 41: 225.

573. Bosshardt RJ, Farwerk R, Sikora R et al: Objective measurement of the effectiveness, therapeutic success and dynamic mechanisms of the vacuum device. Br J Urol 1995; 75: 786.

574. Broderick GA, Allen G and McClure RD: Vacuum tumescence devices: the role of papaverine in the selection of patients. J Urol 1991; 145: 284.

575. Cookson MS and Nadig PW: Long-term results with vacuum constriction device. J Urol 1993; 149: 290.

576. Derouet H, Caspari D, Rohde V et al: Treatment of erectile dysfunction with external vacuum devices. Andrologia 1999; 31 Suppl 1: 89.

577. Dutta TC and Eid JF: Vacuum constriction devices for erectile dysfunction: a long-term, prospective study of patients with mild, moderate, and severe dysfunction. Urology 1999; 54: 891.

578. Earle CM, Seah M, Coulden SE et al: The use of the vacuum erection device in the management of erectile impotence. Int J Impot Res 1996; 8: 237.

579. el-Bahrawy M, el-Baz MA, Emam A et al: Noninvasive vacuum constriction device in the management of erectile dysfunction. Int Urol Nephrol 1995; 27: 331.

580. Gilbert HW and Gingell JC: Vacuum constriction devices: second-line conservative treatment for impotence. Br J Urol 1992; 70: 81.

581. Gould JE, Switters DM, Broderick GA et al: External vacuum devices: a clinical comparison with pharmacologic erections. World J Urol 1992; 10: 68.

582. Kaplan FJ, Levitt NS, Stevens PJ et al: Non-invasive management of organic impotence. S Afr Med J 1995; 85: 276.

583. Khayyamfar F, Forootan SK, Ghasemi H et al: Evaluating the efficacy of vacuum constrictive device and causes of its failure in impotent patients. Urol J 2013; 10: 1072.

584. Kolettis PN, Lakin MM, Montague DK et al: Efficacy of the vacuum constriction device in patients with corporeal venous occlusive dysfunction. Urology 1995; 46: 856.

585. Korenman SG and Viosca SP: Use of a vacuum tumescence device in the management of impotence in men with a history of penile implant or severe pelvic disease. J Am Geriatr Soc 1992; 40: 61.

586. Korenman SG, Viosca SP, Kaiser FE et al: Use of a vacuum tumescence device in the management of impotence. J Am Geriatr Soc 1990; 38: 217.

587. Lewis RW and Witherington R: External vacuum therapy for erectile dysfunction: use and results. World J Urol 1997; 15: 78.

588. Meinhardt W, Lycklama a Nijeholt AA, Kropman RF et al: The negative pressure device for erectile disorders: when does it fail? J Urol 1993; 149: 1285.

589. Moul JW and McLeod DG: Negative pressure devices in the explanted penile prosthesis population. J Urol 1989; 142: 729.

590. Nadig PW, Ware JC and Blumoff R: Noninvasive device to produce and maintain an erection-like state. Urology 1986; 27: 126.

591. Opsomer RJ, Wese FX, De Groote P et al: The external vacuum device in the management of erectile dysfunction. Acta Urol Belg 1997; 65: 13.

592. Segenreich E, Israilov SR, Shmueli J et al: Vacuum therapy combined with psychotherapy for management of severe erectile dysfunction. Eur Urol 1995; 28: 47.

593. Sidi AA, Becher EF, Zhang G et al: Patient acceptance of and satisfaction with an external negative pressure device for impotence. J Urol 1990; 144: 1154.

594. Sidi AA and Lewis JH: Clinical trial of a simplified vacuum erection device for impotence treatment. Urology 1992; 39: 526.

595. Turner LA, Althof SE, Levine SB et al: External vacuum devices in the treatment of erectile dysfunction: a one-year study of sexual and psychosocial impact. J Sex Marital Ther 1991; 17: 81.

596. Turner LA, Althof SE, Levine SB et al: Treating erectile dysfunction with external vacuum devices: impact upon sexual, psychological and marital functioning. J Urol 1990; 144: 79.

597. van Thillo EL and Delaere KP: The vacuum erection device. A noninvasive treatment for impotence. Acta Urol Belg 1992; 60: 9.

598. Villeneuve R, Corcos J and Carmel M: Assisted erection follow-up with couples. J Sex Marital Ther 1991; 17: 94.

599. Vrijhof HJ and Delaere KP: Vacuum constriction devices in erectile dysfunction: acceptance and effectiveness in patients with impotence of organic or mixed aetiology. Br J Urol 1994; 74: 102.

600. Willard BA: An assessment of a vacuum constriction device in treating erectile dysfunction. Urol Nurs 1998; 18: 33.

601. Witherington R: Vacuum constriction device for management of erectile impotence. J Urol 1989; 141: 320.

602. Arauz-Pacheco C, Basco M, Ramirez LC et al: Treatment of diabetic impotence with a vacuum device: efficacy and effects on psychological status. Am J Med Sci 1992; 303: 281.

603. Bodansky HJ: Treatment of male erectile dysfunction using the active vacuum assist device. Diabet Med 1994; 11: 410.

604. Famuyiwa OO, Al-Jasser SJ, Ahmad AS et al: Experience with the vacuum-enhanced tumescence erecaid system in the treatment of erectile impotence among diabetic patients in Saudi Arabia. Practical Diabetes 1992; 9: 141.

605. Israilov S, Shmuely J, Niv E et al: Evaluation of a progressive treatment program for erectile dysfunction in patients with diabetes mellitus. Int J Impot Res 2005; 17: 431.

606. Pajovic B, Dimitrovski A, Fatic N et al: Vacuum erection device in treatment of organic erectile dysfunction and penile vascular differences between patients with DM type I and DM type II. Aging Male 2017; 20: 49.

607. Price DE, Cooksey G, Jehu D et al: The management of impotence in diabetic men by vacuum tumescence therapy. Diabet Med 1991; 8: 964.

608. Sun L, Peng FL, Yu ZL et al: Combined sildenafil with vacuum erection device therapy in the management of diabetic men with erectile dysfunction after failure of first-line sildenafil monotherapy. Int J Urol 2014; 21: 1263.

609. Engel JD: Effect on sexual function of a vacuum erection device post-prostatectomy. Can J Urol 2011; 18: 5721.

610. Nason GJ, McNamara F, Twyford M et al: Efficacy of vacuum erectile devices (VEDs) after radical prostatectomy: the initial Irish experience of a dedicated VED clinic. Int J Impot Res 2016; 6: 205.

611. Raina R, Agarwal A, Ausmundson S et al: Early use of vacuum constriction device following radical prostatectomy facilitates early sexual activity and potentially earlier return of erectile function. Int J Impot Res 2006; 18: 77.

612. Denil J, Ohl DA and Smythe C: Vacuum erection device in spinal cord injured men: patient and partner satisfaction. Arch Phys Med Rehabil 1996; 77: 750.

613. Heller L, Aloni R, Keren O et al: Vacuum tumescence constriction therapy for neuropathic impotence. Int J Adolesc Med Health 1994; 7: 255.

614. Lloyd EE, Toth LL and Perkash I: Vacuum tumescence: an option for spinal cord injured males with erectile dysfunction. SCI Nurs 1989; 6: 25.

615. Seckin B, Atmaca I, Ozgok Y et al: External vacuum device therapy for spinal cord injured males with erectile dysfunction. Int Urol Nephrol 1996; 28: 235.

616. Watanabe T, Chancellor MB, Rivas DA et al: Epidemiology of current treatment for sexual dysfunction in spinal cord injured men in the USA model spinal cord injury centers. J Spinal Cord Med 1996; 19: 186.

617. Zasler ND and Katz PG: Synergist erection system in the management of impotence secondary to spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil 1989; 70: 712.

618. Chen J, Mabjeesh NJ and Greenstein A: Sildenafil versus the vacuum erection device: patient preference. J Urol 2001; 166: 1779.

619. Canguven O, Bailen J, Fredriksson W et al: Combination of vacuum erection device and PDE5 inhibitors as salvage therapy in PDE5 inhibitor nonresponders with erectile dysfunction. J Sex Med 2009; 6: 2561.

620. Kohler TS, Pedro R, Hendlin K et al: A pilot study on the early use of the vacuum erection device after radical retropubic prostatectomy. BJU Int 2007; 100: 858.

621. Brison D, Seftel A and Sadeghi-Nejad H: The resurgence of the vacuum erection device (VED) for treatment of erectile dysfunction. J Sex Med 2013; 10: 1124.

622. Padma-Nathan H, Hellstrom WJ, Kaiser FE et al: Treatment of men with erectile dysfunction with transurethral alprostadil. Medicated Urethral System for Erection (MUSE) Study Group. N Engl J Med 1997; 336: 1.

623. Williams G, Abbou CC, Amar ET et al: Efficacy and safety of transurethral alprostadil therapy in men with erectile dysfunction. MUSE Study Group. Br J Urol 1998; 81: 889.

624. Shokeir AA, Alserafi MA and Mutabagani H: Intracavernosal versus intraurethral alprostadil: a prospective randomized study. BJU Int 1999; 83: 812.

625. Shabsigh R, Padma-Nathan H, Gittleman M et al: Intracavernous alprostadil alfadex is more efficacious, better tolerated, and preferred over intraurethral alprostadil plus optional actis: a comparative, randomized, crossover, multicenter study. Urology 2000; 55: 109.

626. Chiang HS, Wen TC and Liang JF: Titration study of MUSE (Medicated Urethral System for Erection) in erectile dysfunction. J Formos Med Assoc 2000; 99: 926.

627. Ekman P, Sjogren L, Englund G et al: Optimizing the therapeutic approach of transurethral alprostadil. BJU Int 2000; 86: 68.

628. Guay AT, Perez JB, Velasquez E et al: Clinical experience with intraurethral alprostadil (MUSE) in the treatment of men with erectile dysfunction. A retrospective study. Medicated urethral system for erection. Eur Urol 2000; 38: 671.

629. Jaffe JS, Antell MR, Greenstein M et al: Use of intraurethral alprostadil in patients not responding to sildenafil citrate. Urology 2004; 63: 951.

630. Khan MA, Raistrick M, Mikhailidis DP et al: MUSE: clinical experience. Curr Med Res Opin 2002; 18: 64.

631. Kim SC, Ahn TY, Choi HK et al: Multicenter study of the treatment of erectile dysfunction with transurethral alprostadil (MUSE) in Korea. Int J Impot Res 2000; 12: 97.

632. Kongkanand A, Ratana-Olarn K, Wuddhikarn S et al: Evaluation of transurethal alprostadil for safety and efficacy in men with erectile dysfunction. J Med Assoc Thai 2002; 85: 223.

633. Mulhall JP, Jahoda AE, Ahmed A et al: Analysis of the consistency of intraurethral prostaglandin E1 (MUSE) during at-home use. Urology 2001; 58: 262.

634. Garrido Abad P, Sinues Ojas B, Martinez Blazquez L et al: Safety and efficacy of intraurethral alprostadil in patients with erectile dysfunction refractory to treatment using phosphodiesterase-5 inhibitors. Actas Urol Esp 2015; 39: 635.

635. Pangkahila WI: Evaluation of transurethral application of alprostadil for erectile dysfunction in Indonesians. Asian J Androl 2000; 2: 233.

636. Shabsigh R, Padma-Nathan H, Gittleman M et al: Intracavernous alprostadil alfadex (EDEX/VIRIDAL) is effective and safe in patients with erectile dysfunction after failing sildenafil (Viagra). Urology 2000; 55: 477.

637. Hatzichristou DG, Apostolidis A, Tzortzis V et al: Sildenafil versus intracavernous injection therapy: efficacy and preference in patients on intracavernous injection for more than 1 year. J Urol 2000; 164: 1197.

638. al-Juburi AZ and O’Donnell PD: Follow up outcome of intracavernous papaverine. J Ark Med Soc 1990; 86: 383.

639. Alexandre B, Lemaire A, Desvaux P et al: Intracavernous injections of prostaglandin E1 for erectile dysfunction: patient satisfaction and quality of sex life on long-term treatment. J Sex Med 2007; 4: 426.

640. Althof SE, Turner LA, Levine SB et al: Intracavernosal injection in the treatment of impotence: a prospective study of sexual, psychological, and marital functioning. J Sex Marital Ther 1987; 13: 155.

641. Althof SE, Turner LA, Levine SB et al: Sexual, psychological, and marital impact of self-injection of papaverine and phentolamine: a long-term prospective study. J Sex Marital Ther 1991; 17: 101.

642. Armstrong DK, Convery A and Dinsmore WW: Intracavernosal papaverine and phentolamine for the medical management of erectile dysfunction in a genitourinary clinic. Int J STD AIDS 1993; 4: 214.

643. Armstrong DK, Convery A and Dinsmore WW: Prostaglandin E1 in the medical management of erectile dysfunction in a genito-urinary medicine clinic. Ulster Med J 1994; 63: 18.

644. Armstrong DK, Convery AG and Dinsmore WW: Reasons for patient drop-out from an intracavernous auto-injection programme for erectile dysfunction. Br J Urol 1994; 74: 99.

645. Bahren W, Scherb W, Gall H et al: Effects of intracavernosal pharmacotherapy on self-esteem, performance anxiety and partnership in patients with chronic erectile dysfunction. Eur Urol 1989; 16: 175.

646. Baniel J, Israilov S, Engelstein D et al: Three-year outcome of a progressive treatment program for erectile dysfunction with intracavernous injections of vasoactive drugs. Urology 2000; 56: 647.
647. Baum N, Randrup E, Junot D et al: Prostaglandin E1 versus sex therapy in the management of psychogenic erectile dysfunction. Int J Impot Res 2000; 12: 191.

648. Bennett AH, Carpenter AJ and Barada JH: An improved vasoactive drug combination for a pharmacological erection program. J Urol 1991; 146: 1564.

649. Beretta G, Zanollo A, Ascani L et al: Prostaglandin E1 in the therapy of erectile deficiency. Acta Eur Fertil 1989; 20: 305.

650. Brindley GS: Maintenance treatment of erectile impotence by cavernosal unstriated muscle relaxant injection. Br J Psychiatry 1986; 149: 210.

651. Brock G, Tu LM and Linet OI: Return of spontaneous erection during long-term intracavernosal alprostadil (CAVERJECT) treatment. Urology 2001; 57: 536.

652. Brown SL, Haas CA, Koehler M et al: Hepatotoxicity related to intracavernous pharmacotherapy with papaverine. Urology 1998; 52: 844.

653. Buvat J, Costa P, Morlier D et al: Double-blind multicenter study comparing alprostadil alpha-cyclodextrin with moxisylyte chlorhydrate in patients with chronic erectile dysfunction. J Urol 1998; 159: 116.

654. Buvat J, Lemaire A and Herbaut-Buvat M: Intracavernous pharmacotherapy: comparison of moxisylyte and prostaglandin E1. Int J Impot Res 1996; 8: 41.

655. Canale D, Giorgi PM, Lencioni R et al: Long-term intracavernous self-injection with prostaglandin E1 for the treatment of erectile dysfunction. Int J Androl 1996; 19: 28.

656. Casabe A, Bechara A, Cheliz G et al: Drop-out reasons and complications in self-injection therapy with a triple vasoactive drug mixture in sexual erectile dysfunction. Int J Impot Res 1998; 10: 5.

657. Chen J, Godschalk M, Katz PG et al: The lowest effective dose of prostaglandin E1 as treatment for erectile dysfunction. J Urol 1995; 153: 80.

658. Chen J, Godschalk MF, Katz PG et al: Incidence of penile pain after injection of a new formulation of prostaglandin E1. J Urol 1995; 154: 77.

659. Chen RN, Lakin MM, Montague DK et al: Penile scarring with intracavernous injection therapy using prostaglandin E1: a risk factor analysis. J Urol 1996; 155: 138.

660. Chew KK, Stuckey BG, Earle CM et al: Penile fibrosis in intracavernosal prostaglandin E1 injection therapy for erectile dysfunction. Int J Impot Res 1997; 9: 225.

661. Chiang HS, Wen TC, Wu CC et al: Intracavernous self-injection therapy for the treatment of erectile dysfunction. J Formos Med Assoc 1992; 91: 898.

662. Coombs PG, Heck M, Guhring P et al: A review of outcomes of an intracavernosal injection therapy programme. BJU Int 2012; 110: 1787.

663. Cooper AJ: Evaluation of I-C papaverine in patients with psychogenic and organic impotence. Can J Psychiatry 1991; 36: 574.

664. de la Taille A, Delmas V, Amar E et al: Reasons of dropout from short- and long-term self-injection therapy for impotence. Eur Urol 1999; 35: 312.

665. Dhabuwala CB, Kerkar P, Bhutwala A et al: Intracavernous papaverine in the management of psychogenic impotence. Arch Androl 1990; 24: 185.

666. Dinsmore WW: Medical treatment of impotence with papaverine and phentolamine intracavernosal injection. Ulster Med J 1990; 59: 174.

667. Dinsmore WW, Gingell C, Hackett G et al: Treating men with predominantly nonpsychogenic erectile dysfunction with intracavernosal vasoactive intestinal polypeptide and phentolamine mesylate in a novel auto-injector system: a multicentre double-blind placebo-controlled study. BJU Int 1999; 83: 274.

668. El-Sakka AI: Intracavernosal prostaglandin E1 self vs office injection therapy in patients with erectile dysfunction. Int J Impot Res 2006; 18: 180.

669. The long-term safety of alprostadil (prostaglandin-E1) in patients with erectile dysfunction. The European Alprostadil Study Group. Br J Urol 1998; 82: 538.

670. Flynn RJ and Williams G: Long-term follow-up of patients with erectile dysfunction commenced on self injection with intracavernosal papaverine with or without phentolamine. Br J Urol 1996; 78: 628.

671. Gall H, Sparwasser C, Bahren W et al: Long-term results of corpus cavernosum autoinjection therapy for chronic erectile dysfunction. Andrologia 1992; 24: 285.

672. Gerber GS and Levine LA: Pharmacological erection program using prostaglandin E1. J Urol 1991; 146: 786.

673. Gerstenberg TC, Metz P, Ottesen B et al: Intracavernous self-injection with vasoactive intestinal polypeptide and phentolamine in the management of erectile failure. J Urol 1992; 147: 1277.

674. Girdley FM, Bruskewitz RC, Feyzi J et al: Intracavernous self-injection for impotence: a long-term therapeutic option? Experience in 78 patients. J Urol 1988; 140: 972.

675. Godschalk M, Gheorghiu D, Chen J et al: Long-term efficacy of a new formulation of prostaglandin E1 as treatment for erectile failure. J Urol 1996; 155: 915.

676. Godschalk MF, Chen J, Katz PG et al: Prostaglandin E1 as treatment for erectile failure in elderly men. J Am Geriatr Soc 1994; 42: 1263.

677. Godschalk MF, Chen J, Katz PG et al: Treatment of erectile failure with prostaglandin E1: a double-blind, placebo-controlled, dose-response study. J Urol 1994; 151: 1530.

678. Govier FE, McClure RD, Weissman RM et al: Experience with triple-drug therapy in a pharmacological erection program. J Urol 1993; 150: 1822.

679. Gupta R, Kirschen J, Barrow RC et al: Predictors of success and risk factors for attrition in the use of intracavernous injection. J Urol 1997; 157: 1681.

680. Hattat H, Ozkara H, Akkus E et al: Our experience with pharmacological erection treatment of erectile dysfunction. J Androl 1994; 15 Suppl: 47s.

681. Hauck EW, Altinkilic BM, Schroeder-Printzen I et al: Prostaglandin E1 long-term self-injection programme for treatment of erectile dysfunction–a follow-up of at least 5 years. Andrologia 1999; 31 Suppl 1: 99.

682. He L, Wen J, Jiang X et al: Long-term efficacy and safety of self-intracavernous injection of prostaglandin E1 for treatment of erectile dysfunction in China. Andrologia 2011; 43: 208.

683. Hirsch IH, Schanne FJ, Carsello J et al: Sequential penile ultrasound monitoring of patients treated with chronic intracavernous prostaglandin E1. Urology 1995; 45: 1037.

684. Hollander JB, Gonzalez J and Norman T: Patient satisfaction with pharmacologic erection program. Urology 1992; 39: 439.

685. Hsiao W, Bennett N, Guhring P et al: Satisfaction profiles in men using intracavernosal injection therapy. J Sex Med 2011; 8: 512.

686. Irwin MB and Kata EJ: High attrition rate with intracavernous injection of prostaglandin E1 for impotency. Urology 1994; 43: 84.

687. Ismail M, Abbott L and Hirsch IH: Experience with intracavernous PGE-1 in the treatment of erectile dysfunction: dose considerations and efficacy. Int J Impot Res 1997; 9: 39.

688. Janosko EO: Intracavernous self-injection of papaverine and regitine for the treatment of organic impotence. N C Med J 1986; 47: 305.

689. Kaplan SA, Reis RB, Kohn IJ et al: Combination therapy using oral alpha-blockers and intracavernosal injection in men with erectile dysfunction. Urology 1998; 52: 739.

690. Kerfoot WW and Carson CC: Pharmacologically induced erections among geriatric men. J Urol 1991; 146: 1022.

691. Khan MM and Khwaja M: Open label study of intracavernous injection of alpostadil alphadex in the treatment of erectile dysfunction. Journal of Postgraduate Medical Institute 2005; 19: 52.

692. Kirkeby HJ and Johannesen NL: Pharmacologically induced prolonged erections produced by papaverine. Follow-up of injection therapy. Scand J Urol Nephrol Suppl 1989; 125: 97.

693. Kunelius P and Lukkarinen O: Intracavernous self-injection of prostaglandin E1 in the treatment of erectile dysfunction. Int J Impot Res 1999; 11: 21.

694. Lakin MM, Montague DK, VanderBrug Medendorp S et al: Intracavernous injection therapy: analysis of results and complications. J Urol 1990; 143: 1138.

695. Lehmann K, Casella R, Blochlinger A et al: Reasons for discontinuing intracavernous injection therapy with prostaglandin E1 (alprostadil). Urology 1999; 53: 397.

696. Levine SB, Althof SE, Turner LA et al: Side effects of self-administration of intracavernous papaverine and phentolamine for the treatment of impotence. J Urol 1989; 141: 54.

697. Linet OI and Ogrinc FG: Efficacy and safety of intracavernosal alprostadil in men with erectile dysfunction. The Alprostadil Study Group. N Engl J Med 1996; 334: 873.

698. Willke RJ, Glick HA, McCarron TJ et al: Quality of life effects of alprostadil therapy for erectile dysfunction. J Urol 1997; 157: 2124.

699. Lloyd LK and Richards JS: Intracavernous pharmacotherapy for management of erectile dysfunction in spinal cord injury. Paraplegia 1989; 27: 457.

700. Lundberg L, Olsson JO and Kihl B: Long-term experience of self-injection therapy with prostaglandin E1 for erectile dysfunction. Scand J Urol Nephrol 1996; 30: 395.

701. Meinhardt W, de la Fuente RB, Lycklama a Nijeholt AA et al: Prostaglandin E1 with phentolamine for the treatment of erectile dysfunction. Int J Impot Res 1996; 8: 5.

702. Meinhardt W, Lycklama a Nijeholt AA, Kropman RF et al: Comparison of a mixture of papaverine, phentolamine and prostaglandin E1 with other intracavernous injections. Eur Urol 1994; 26: 319.

703. Moemen MN, Hamed HA, Kamel, II et al: Clinical and sonographic assessment of the side effects of intracavernous injection of vasoactive substances. Int J Impot Res 2004; 16: 143.

704. Montorsi F, Guazzoni G, Bergamaschi F et al: Effectiveness and safety of multidrug intracavernous therapy for vasculogenic impotence. Urology 1993; 42: 554.

705. Montorsi F, Guazzoni G, Bergamaschi F et al: Four-drug intracavernous therapy for impotence due to corporeal veno-occlusive dysfunction. J Urol 1993; 149: 1291.
706. Mulhall JP, Jahoda AE, Cairney M et al: The causes of patient dropout from penile self-injection therapy for impotence. J Urol 1999; 162: 1291.

707. Nellans RE, Ellis LR and Kramer-Levien D: Pharmacological erection: diagnosis and treatment applications in 69 patients. J Urol 1987; 138: 52.

708. Nelson RP: Injections of papaverine and regitine into the corpora cavernosa for erectile dysfunction: clinical results in 60 patients. South Med J 1989; 82: 26.

709. Nisen H: Cavernous auto-injection therapy with prostaglandin E1. Ann Chir Gynaecol Suppl 1993; 206: 69.

710. Pagliarulo A, Ludovico GM, Cirillo-Marucco E et al: Compliance to longterm vasoactive intracavernous therapy. Int J Impot Res 1996; 8: 63.

711. Perimenis P, Athanasopoulos A, Geramoutsos I et al: The incidence of pharmacologically induced priapism in the diagnostic and therapeutic management of 685 men with erectile dysfunction. Urol Int 2001; 66: 27.

712. Perimenis P, Gyftopoulos K, Athanasopoulos A et al: Diabetic impotence treated by intracavernosal injections: high treatment compliance and increasing dosage of vaso-active drugs. Eur Urol 2001; 40: 398.

713. Pery M, Rosenberger A, Kaftori JK et al: Intracorporeal calcifications after self-injection of papaverine. Radiology 1990; 176: 81.

714. Porst H, Buvat J, Meuleman E et al: Intracavernous alprostadil alfadex–an effective and well tolerated treatment for erectile dysfunction. Results of a long-term European study. Int J Impot Res 1998; 10: 225.

715. Porst H, van Ahlen H, Block T et al: Intracavernous self-injection of prostaglandin E1 in the therapy of erectile dysfunction. Vasa Suppl 1989; 28: 50.
716. Puppo P, De Rose AF, Pittaluga P et al: Diagnosis of male impotence after intracavernous papaverine test. Eur Urol 1988; 15: 213.

717. Purvis K, Egdetveit I and Christiansen E: Intracavernosal therapy for erectile failure–impact of treatment and reasons for drop-out and dissatisfaction. Int J Impot Res 1999; 11: 287.

718. Rabbani KJ, Tauqeer F and Rabbani R: Prostaglandin E1 for the medical management of erectile dysfunction. Pak J Med Health Sci 2010; 4: 512.

719. Robinette MA and Moffat MJ: Intracorporal injection of papaverine and phentolamine in the management of impotence. Br J Urol 1986; 58: 692.

720. Robinson PK: An observational study of prostaglandin E1: comparing trial and maintenance dose. Urol Nurs 1994; 14: 76.

721. Rowland DL, Boedhoe HS, Dohle G et al: Intracavernosal self-injection therapy in men with erectile dysfunction: satisfaction and attrition in 119 patients. Int J Impot Res 1999; 11: 145.

722. Ruutu M, Lindstrom BL, Virtanen J et al: Intracavernous self-injection for erectile failure. Eur Urol 1988; 15: 96.

723. Sandhu D, Curless E, Dean J et al: A double blind, placebo controlled study of intracavernosal vasoactive intestinal polypeptide and phenotolamine mesylate in a novel auto-injector for the treatment of non-psychogenic erectile dysfunction. Int J Impot Res 1999; 11: 91.

724. Schramek P, Dorninger R, Waldhauser M et al: Prostaglandin E1 in erectile dysfunction. Efficiency and incidence of priapism. Br J Urol 1990; 65: 68.

725. Sexton WJ, Benedict JF and Jarow JP: Comparison of long-term outcomes of penile prostheses and intracavernosal injection therapy. J Urol 1998; 159: 811.

726. Shah PJ, Dinsmore W, Oakes RA et al: Injection therapy for the treatment of erectile dysfunction: a comparison between alprostadil and a combination of vasoactive intestinal polypeptide and phentolamine mesilate. Curr Med Res Opin 2007; 23: 2577.

727. Sidi AA, Reddy PK and Chen KK: Patient acceptance of and satisfaction with vasoactive intracavernous pharmacotherapy for impotence. J Urol 1988; 140: 293.

728. Soderdahl DW, Thrasher JB and Hansberry KL: Intracavernosal drug-induced erection therapy versus external vacuum devices in the treatment of erectile dysfunction. Br J Urol 1997; 79: 952.

729. Sparwasser C, Drescher P, Pust RA et al: Long-term results of therapy with intracavernousal injections and penile venous surgery in chronic erectile dysfunction. Scand J Urol Nephrol Suppl 1994; 157: 107.

730. Stackl W, Hasun R and Marberger M: Intracavernous injection of prostaglandin E1 in impotent men. J Urol 1988; 140: 66.

731. Stief CG, Gall H, Scherb W et al: Mid-term results of autoinjection therapy for erectile dysfunction. Urology 1988; 31: 483.

732. Sundaram CP, Thomas W, Pryor LE et al: Long-term follow-up of patients receiving injection therapy for erectile dysfunction. Urology 1997; 49: 932.

733. Sung HH, Ahn JS, Kim JJ et al: The role of intracavernosal injection therapy and the reasons of withdrawal from therapy in patients with erectile dysfunction in the era of PDE5 inhibitors. Andrology 2014; 2: 45.

734. Torok A, Szekely J and Gotz F: Papaverine-induced erection. Int Urol Nephrol 1989; 21: 195.

735. Turner LA, Althof SE, Levine SB et al: Twelve-month comparison of two treatments for erectile dysfunction: self-injection versus external vacuum devices. Urology 1992; 39: 139.

736. Turner LA, Althof SE, Levine SB et al: Self-injection of papaverine and phentolamine in the treatment of psychogenic impotence. J Sex Marital Ther 1989; 15: 163.

737. Valdevenito R and Melman A: Intracavernous self-injection pharmacotherapy program: analysis of results and complications. Int J Impot Res 1994; 6: 81.

738. van der Windt F, Dohle GR, van der Tak J et al: Intracavernosal injection therapy with and without sexological counselling in men with erectile dysfunction. BJU Int 2002; 89: 901.

739. Virag R, Shoukry K, Floresco J et al: Intracavernous self-injection of vasoactive drugs in the treatment of impotence: 8-year experience with 615 cases. J Urol 1991; 145: 287.

740. Watters GR, Keogh EJ, Earle CM et al: Experience in the management of erectile dysfunction using the intracavernosal self-injection of vasoactive drugs. J Urol 1988; 140: 1417.

741. Weidner W, Schroeder-Printzen I, Fischer C et al: Experience in the treatment of erectile dysfunction using the intracavernosal self-injection of papaverine: results of a prospective study after a median follow-up of 42 months involving 135 patients and 10766 injections. World J Urol 1992; 10: 179.

742. Weiss JN, Badlani GH, Ravalli R et al: Reasons for high drop-out rate with self-injection therapy for impotence. Int J Impot Res 1994; 6: 171.

743. Williams G, Mulcahy MJ and Kiely EA: Impotence: treatment by autoinjection of vasoactive drugs. Br Med J (Clin Res Ed) 1987; 295: 595.

744. Wu CC, Xue ZY, Apichat K et al: The use of alprostadil sterile powder in a home self-injection study of Asian men with erectile dysfunction. Clin Ther 1996; 18: 256.

745. Bell DS, Cutter GR, Hayne VB et al: Factors predicting efficacy of phentolamine-papaverine intracorporeal injection for treatment of erectile dysfunction in diabetic male. Urology 1992; 40: 36.

746. Heaton JP, Lording D, Liu SN et al: Intracavernosal alprostadil is effective for the treatment of erectile dysfunction in diabetic men. Int J Impot Res 2001; 13: 317.

747. Montorsi F, Guazzoni G, Bergamaschi F et al: Clinical reliability of multi-drug intracavernous vasoactive pharmacotherapy for diabetic impotence. Acta Diabetol 1994; 31: 1.

748. Perimenis P, Konstantinopoulos A, Perimeni PP et al: Long-term treatment with intracavernosal injections in diabetic men with erectile dysfunction. Asian J Androl 2006; 8: 219.

749. Tsai YS, Lin JS and Lin YM: Safety and efficacy of alprostadil sterile powder (s. Po., CAVERJECT) in diabetic patients with erectile dysfunction. Eur Urol 2000; 38: 177.

750. Israilov S, Niv E, Livne PM et al: Intracavernous injections for erectile dysfunction in patients with cardiovascular diseases and failure or contraindications for sildenafil citrate. Int J Impot Res 2002; 14: 38.

751. Albaugh JA and Ferrans CE: Impact of penile injections on men with erectile dysfunction after prostatectomy. Urol Nurs 2010; 30: 64.

752. Claro Jde A, de Aboim JE, Maringolo M et al: Intracavernous injection in the treatment of erectile dysfunction after radical prostatectomy: an observational study. Sao Paulo Med J 2001; 119: 135.

753. Dennis RL and McDougal WS: Pharmacological treatment of erectile dysfunction after radical prostatectomy. J Urol 1988; 139: 775.

754. Domes T, Chung E, DeYoung L et al: Clinical outcomes of intracavernosal injection in postprostatectomy patients: a single-center experience. Urology 2012; 79: 150.

755. Gontero P, Fontana F, Bagnasacco A et al: Is there an optimal time for intracavernous prostaglandin E1 rehabilitation following nonnerve sparing radical prostatectomy? Results from a hemodynamic prospective study. J Urol 2003; 169: 2166.

756. Montorsi F, Guazzoni G, Strambi LF et al: Recovery of spontaneous erectile function after nerve-sparing radical retropubic prostatectomy with and without early intracavernous injections of alprostadil: results of a prospective, randomized trial. J Urol 1997; 158: 1408.

757. Mydlo JH, Viterbo R and Crispen P: Use of combined intracorporal injection and a phosphodiesterase-5 inhibitor therapy for men with a suboptimal response to sildenafil and/or vardenafil monotherapy after radical retropubic prostatectomy. BJU Int 2005; 95: 843.

758. Prabhu V, Alukal JP, Laze J et al: Long-term satisfaction and predictors of use of intracorporeal injections for post-prostatectomy erectile dysfunction. J Urol 2013; 189: 238.

759. Raina R, Lakin MM, Thukral M et al: Long-term efficacy and compliance of intracorporeal (IC) injection for erectile dysfunction following radical prostatectomy: SHIM (IIEF-5) analysis. Int J Impot Res 2003; 15: 318.

760. Yiou R, Bütow Z, Parisot J et al: Is it worth continuing sexual rehabilitation after radical prostatectomy with intracavernous injection of alprostadil for more than 1 year? Sex Med 2015; 3: 42.

761. Yiou R, Cunin P, de la Taille A et al: Sexual rehabilitation and penile pain associated with intracavernous alprostadil after radical prostatectomy. J Sex Med 2011; 8: 575.

762. Mansi MK, Alkhudair WK and Huraib S: Treatment of erectile dysfunction after kidney transplantation with intracavernosal self-injection of prostaglandin E1. J Urol 1998; 159: 1927.

763. Beretta G, Zanollo A, Fanciullacci F et al: Intracavernous injection of papaverine in paraplegic males. Acta Eur Fertil 1986; 17: 283.

764. Bodner DR, Leffler B and Frost F: The role of intracavernous injection of vasoactive medications for the restoration of erection in spinal cord injured males: a three year follow up. Paraplegia 1992; 30: 118.

765. Chao R and Clowers DE: Experience with intracavernosal tri-mixture for the management of neurogenic erectile dysfunction. Arch Phys Med Rehabil 1994; 75: 276.

766. Earle CM, Keogh EJ, Ker JK et al: The role of intracavernosal vasoactive agents to overcome impotence due to spinal cord injury. Paraplegia 1992; 30: 273.

767. Hirsch IH, Smith RL, Chancellor MB et al: Use of intracavernous injection of prostaglandin E1 for neuropathic erectile dysfunction. Paraplegia 1994; 32: 661.

768. Kapoor VK, Chahal AS, Jyoti SP et al: Intracavernous papaverine for impotence in spinal cord injured patients. Paraplegia 1993; 31: 675.

769. Sidi AA, Cameron JS, Dykstra DD et al: Vasoactive intracavernous pharmacotherapy for the treatment of erectile impotence in men with spinal cord injury. J Urol 1987; 138: 539.

770. Tang SF, Chu NK and Wong MK: Intracavernous injection of prostaglandin E1 in spinal cord injured patients with erectile dysfunction. A preliminary report. Paraplegia 1995; 33: 731.

771. Zaslau S, Nicolis C, Galea G et al: A simplified pharmacologic erection program for patients with spinal cord injury. J Spinal Cord Med 1999; 22: 303.

772. Derouet H, Meeth M and Bewermeier H: Experience with a papaverine/phentolamine/prostaglandin E1-mixture in non-responders to autoinjection therapy. Aktuelle Urologie 1996; 5: 271.
773. Akdemir F, Okulu E and Kayigil O: Long-term outcomes of AMS Spectra® penile prosthesis implantation and satisfaction rates. Int J Impot Res 2017; 5: 184.

774. Casabe AR, Sarotto N, Gutierrez C et al: Satisfaction assessment with malleable prosthetic implant of Spectra (AMS) and Genesis (Coloplast) models. Int J Impot Res 2016; 28: 228.

775. Akin-Olugbade O, Parker M, Guhring P et al: Determinants of patient satisfaction following penile prosthesis surgery. J Sex Med 2006; 3: 743.

776. Al-Najar A, Naumann CM, Kaufmann S et al: Should being aged over 70 years hinder penile prosthesis implantation? BJU Int 2009; 104: 834.

777. Altunkol A, Erçil H, Şener NC et al: Clinical evaluation of outcomes of penile prosthesis implantation and partner satisfaction. Erciyes Tip Dergisi 2014; 36: 148.

778. Anafarta K, Safak M, Beduk Y et al: Clinical experience with inflatable and malleable penile implants in 104 patients. Urol Int 1996; 56: 100.

779. Bae JH, Song PH, Kim HT et al: Assessment of erectile and ejaculatory function after penile prosthesis implantation. Korean J Urol 2010; 51: 202.

780. Bettocchi C, Palumbo F, Spilotros M et al: Patient and partner satisfaction after AMS inflatable penile prosthesis implant. J Sex Med 2010; 7: 304.

781. Borges F, Hakim L and Kline C: Surgical technique to maintain penile length after insertion of an inflatable penile prosthesis via infrapubic approach. J Sex Med 2006; 3: 550.

782. Bozkurt IH, Arslan B, Kozacioglu Z et al: Does the etiology affect the outcome and satisfaction rates of penile prosthesis implantation surgery? Kaohsiung J Med Sci 2014; 30: 570.

783. Bozkurt IH, Arslan B, Yonguc T et al: Patient and partner outcome of inflatable and semi-rigid penile prosthesis in a single institution. Int Braz J Urol 2015; 41: 535.

784. Brinkman MJ, Henry GD, Wilson SK et al: A survey of patients with inflatable penile prostheses for satisfaction. J Urol 2005; 174: 253.

785. Cakan M, Demirel F, Karabacak O et al: Risk factors for penile prosthetic infection. Int Urol Nephrol 2003; 35: 209.

786. Carson CC, Mulcahy JJ and Govier FE: Efficacy, safety and patient satisfaction outcomes of the AMS 700CX inflatable penile prosthesis: results of a long-term multicenter study. AMS 700CX Study Group. J Urol 2000; 164: 376.

787. Carson CC 3rd, Mulcahy JJ and Harsch MR: Long-term infection outcomes after original antibiotic impregnated inflatable penile prosthesis implants: up to 7.7 years of followup. J Urol 2011; 185: 614.

788. Carvalheira A, Santana R and Pereira NM: Why are men satisfied or dissatisfied with penile implants? A mixed method study on satisfaction with penile prosthesis implantation. J Sex Med 2015; 12: 2474.

789. Chiang HS, Liao CH and Chang ML: Benefits of antibiotic-impregnated inflatable penile prosthesis (InhibiZone®) in patients at high risk of infection in Taiwan. Urological Science 2016; 27: 144.

790. Chiang HS, Wu CC and Wen TC: 10 years of experience with penile prosthesis implantation in Taiwanese patients. J Urol 2000; 163: 476.

791. Chin CM, Jacinto HA and Lim PHC: Penile implant surgery – review of local series. Asian Journal of Surgery 1999; 22: 402.

792. Deuk Choi Y, Jin Choi Y, Hwan Kim J et al: Mechanical reliability of the AMS 700CXM inflatable penile prosthesis for the treatment of male erectile dysfunction. J Urol 2001; 165: 822.

793. Chung E, Solomon M, Deyoung L et al: Clinical outcomes and patient satisfaction rates among elderly male aged ≥75 years with inflatable penile prosthesis implant for medically refractory erectile dysfunction. World J Urol 2013; 1: 173.

794. Chung E, Van CT, Wilson I et al: Penile prosthesis implantation for the treatment for male erectile dysfunction: clinical outcomes and lessons learnt after 955 procedures. World J Urol 2013; 31: 591.

795. Daitch JA, Angermeier KW, Lakin MM et al: Long-term mechanical reliability of AMS 700 series inflatable penile prostheses: Comparison of CX/CXM and Ultrex cylinders. J Urol 1997; 158: 1400.

796. Dhabuwala C, Sheth S and Zamzow B: Infection rates of ifampin/gentamicin-coated Titan Coloplast penile implants. Comparison with Inhibizone-impregnated AMS penile implants. J Sex Med 2011; 8: 315.

797. Dhar NB, Angermeier KW and Montague DK: Long-term mechanical reliability of AMS 700CX/CXM inflatable penile prosthesis. J Urol 2006; 176: 2599.

798. Dorflinger T and Bruskewitz R: AMS malleable penile prosthesis. Urology 1986; 28: 480.

799. Droggin D, Shabsigh R and Anastasiadis AG: Antibiotic coating reduces penile prosthesis infection. J Sex Med 2005; 2: 565.

800. Earle CM, Watters GR, Tulloch AG et al: Complications associated with penile implants used to treat impotence. Aust N Z J Surg 1989; 59: 959.

801. Eid JF, Wilson SK, Cleves M et al: Coated implants and “no touch” surgical technique decreases risk of infection in inflatable penile prosthesis implantation to 0.46%. Urology 2012; 79: 1310.

802. Enemchukwu EA, Kaufman MR, Whittam BM et al: Comparative revision rates of inflatable penile prostheses using woven Dacron® fabric cylinders. J Urol 2013; 190: 2189.

803. Fathy A, Shamloul R, AbdelRahim A et al: Experience with Tube (Promedon) malleable penile implant. Urol Int 2007; 79: 244.

804. Fein RL: GFS Mark II inflatable penile prosthesis: four-year clinical study. Urology 1994; 43: 209.

805. Ferguson KH and Cespedes RD: Prospective long-term results and quality-of-life assessment after DURA-II penile prosthesis placement. Urology 2003; 61: 437.

806. Furlow WL, Goldwasser B and Gundian JC: Implantation of model AMS 700 penile prosthesis: long-term results. J Urol 1988; 139: 741.

807. Knoll LD, Furlow WL and Motley RC: Clinical experience implanting an inflatable penile prosthesis with controlled-expansion cylinder. Urology 1990; 36: 502.

808. Garber BB and Marcus SM: Does surgical approach affect the incidence of inflatable penile prosthesis infection? Urology 1998; 52: 291.

809. Garber BB: Inflatable penile prosthesis: results of 150 cases. Br J Urol 1996; 78: 933.

810. Garber BB: Outpatient inflatable penile prosthesis insertion. Urology 1997; 49: 600.

811. Garber BB: Inflatable penile prosthesis: site-specific malfunction analysis. Int J Impot Res 2003; 15: 22.

812. Gentile G, Franceschelli A, Massenio P et al: Patient’s satisfaction after 2-piece inflatable penile prosthesis implantation: an Italian multicentric study. Arch Ital Urol Androl 2016; 88: 1.

813. Goldstein I, Bertero EB, Kaufman JM et al: Early experience with the first pre-connected 3-piece inflatable penile prosthesis: the Mentor Alpha-1. J Urol 1993; 150: 1814.

814. Goldstein I, Newman L, Baum N et al: Safety and efficacy outcome of Mentor Alpha-1 inflatable penile prosthesis implantation for impotence treatment. J Urol 1997; 157: 833.

815. Grewal S, Vetter J, Brandes SB et al: A population-based analysis of contemporary rates of reoperation for penile prosthesis procedures. Urology 2014; 84: 112.

816. Henry GD, Brinkman MJ, Mead SF et al: A survey of patients with inflatable penile prostheses: assessment of timing and frequency of intercourse and analysis of implant durability. J Sex Med 2012; 9: 1715.

817. Henry GD, Carrion R, Jennermann C et al: Prospective evaluation of postoperative penile rehabilitation: penile length/girth maintenance 1 year following Coloplast Titan inflatable penile prosthesis. J Sex Med 2015; 12: 1298.

818. Hollenbeck BK, Miller DC and Ohl DA: The utility of lockout valve reservoirs in preventing autoinflation in penile prostheses. Int Urol Nephrol 2002; 34: 379.

819. Holloway FB and Farah RN: Intermediate term assessment of the reliability, function and patient satisfaction with the AMS700 Ultrex penile prosthesis. J Urol 1997; 157: 1687.

820. Jarow JP: Risk factors for penile prosthetic infection. J Urol 1996; 156: 402.

821. Jensen JB, Larsen EH, Kirkeby HJ et al: Clinical experience with the Mentor Alpha-1 inflatable penile prosthesis: report on 65 patients. Scand J Urol Nephrol 2005; 39: 69.

822. Jensen JB, Madsen SS, Larsen EH et al: Patient and partner satisfaction with the Mentor Alpha-1 inflatable penile prosthesis. Scand J Urol Nephrol 2005; 39: 66.

823. Ji YS, Ko YH, Song PH et al: Long-term survival and patient satisfaction with inflatable penile prosthesis for the treatment of erectile dysfunction. Korean J Urol 2015; 56: 461.

824. Kilicarslan H, Kaynak Y, Gokcen K et al: Comparison of patient satisfaction rates for the malleable and two piece-inflatable penile prostheses. Turk J Urol 2014; 40: 207.

825. Kim DS, Yang KM, Chung HJ et al: AMS 700CX/CXM inflatable penile prosthesis has high mechanical reliability at long-term follow-up. J Sex Med 2010; 7: 2602.

826. Kucuk EV, Tahra A, Bindayi A et al: Erectile dysfunction patients are more satisfied with penile prosthesis implantation compared with tadalafil and intracavernosal injection treatments. Andrology 2016; 4: 952.

827. Lacy J, Walker J, Gupta S et al: Risk factors for removal or revision of penile prostheses in the veteran population. Urology 2016; 98: 189.

828. Levine LA, Estrada CR and Morgentaler A: Mechanical reliability and safety of, and patient satisfaction with the Ambicor inflatable penile prosthesis: results of a 2 center study. J Urol 2001; 166: 932.

829. Liberman SN, Gomella LG and Hirsch IH: Experience with the Ultrex and Ultrex Plus inflatable penile prosthesis: new implantation techniques and surgical outcome. Int J Impot Res 1998; 10: 175.

830. Lin AN: Implantation of penile prosthesis: Clinical experience with 105 cases. Asian J Surg 1989; 12: 125.

831. Lindeborg L, Fode M, Fahrenkrug L et al: Satisfaction and complications with the Titan® one-touch release penile implant. Scand J Urol 2014; 48: 105.

832. Lledo-Garcia E, Jara-Rascon J, Moncada Iribarren I et al: Penile prosthesis first and replacement surgeries: analysis of patient and partner satisfaction. J Sex Med 2015; 12: 1646.

833. Lotan Y, Roehrborn CG, McConnell JD et al: Factors influencing the outcomes of penile prosthesis surgery at a teaching institution. Urology 2003; 62: 918.

834. Lubensky JD: Outpatient 3-piece inflatable penile prosthesis. J Urol 1991; 145: 1176.

835. Lux M, Reyes-Vallejo L, Morgentaler A et al: Outcomes and satisfaction rates for the redesigned 2-piece penile prosthesis. J Urol 2007; 177: 262.

836. Lynch MJ, Scott GM, Inglis JA et al: Reducing the loss of implants following penile prosthetic surgery. Br J Urol 1994; 73: 423.

837. Malloy TR, Wein AJ and Carpiniello VL: Reliability of AMS 700 inflatable penile prosthesis. Urology 1986; 28: 385.

838. Manning M, Martinez FJ, Alken P et al: Spontaneous tumescence after implantation of three-piece hydraulic penile prostheses: a short-term experience. Int J Impot Res 2003; 15: 152.

839. Mansi MK: Penile prosthesis: long-term follow up. Saudi Med J 1996; 17: 365.

840. McLaren RH and Barrett DM: Patient and partner satisfaction with the AMS 700 penile prosthesis. J Urol 1992; 147: 62.

841. Merrill DC: Clinical experience with the mentor inflatable penile prosthesis in 301 patients. J Urol 1988; 140: 1424.

842. Milbank AJ, Montague DK, Angermeier KW et al: Mechanical failure of the American Medical Systems Ultrex inflatable penile prosthesis: before and after 1993 structural modification. J Urol 2002; 167: 2502.

843. Minervini A, Ralph DJ and Pryor JP: Outcome of penile prosthesis implantation for treating erectile dysfunction: experience with 504 procedures. BJU Int 2006; 97: 129.

844. Miranda-Sousa A, Keating M, Moreira S et al: Concomitant ventral phalloplasty during penile implant surgery: a novel procedure that optimizes patient satisfaction and their perception of phallic length after penile implant surgery. J Sex Med 2007; 4: 1494.

845. Mirheydar H, Zhou T, Chang DC et al: Reoperation rates for penile prosthetic surgery. J Sex Med 2016; 13: 129.

846. Moncada I, Martinez-Salamanca JI, Jara J et al: Inflatable penile prosthesis implantation without corporeal dilation: a cavernous tissue sparing technique. J Urol 2010; 183: 1123.

847. Montorsi F, Rigatti P, Carmignani G et al: AMS three-piece inflatable implants for erectile dysfunction: a long-term multi-institutional study in 200 consecutive patients. Eur Urol 2000; 37: 50.

848. Gittens P, Moskovic DJ, Avila D, Jr. et al: Favorable female sexual function is associated with patient satisfaction after inflatable penile prosthesis implantation. J Sex Med 2011; 8: 1996.

849. Moul JW and McLeod DG: Experience with the AMS 600 malleable penile prosthesis. J Urol 1986; 135: 929.

850. Mulhall JP, Ahmed A, Branch J et al: Serial assessment of efficacy and satisfaction profiles following penile prosthesis surgery. J Urol 2003; 169: 1429.

851. Natali A, Olianas R and Fisch M: Penile implantation in Europe: successes and complications with 253 implants in Italy and Germany. J Sex Med 2008; 5: 1503.

852. Negro CL, Paradiso M, Rocca A et al: Implantation of AMS 700 LGX penile prosthesis preserves penile length without the need for penile lengthening procedures. Asian J Androl 2016; 18: 114.

853. Nickas ME, Kessler R and Kabalin JN: Long-term experience with controlled expansion cylinders in the AMS 700CX inflatable penile prosthesis and comparison with earlier versions of the Scott inflatable penile prosthesis. Urology 1994; 44: 400.

854. Nukui F, Okamoto S, Nagata M et al: Complications and reimplantation of penile implants. Int J Urol 1997; 4: 52.

855. Ohl DA, Brock G, Ralph D et al: Prospective evaluation of patient satisfaction, and surgeon and patient trainer assessment of the Coloplast Titan one touch release three-piece inflatable penile prosthesis. J Sex Med 2012; 9: 2467.

856. Paranhos M, Andrade E, Antunes AA et al: Penile prosthesis implantation in an academic institution in Latin America. Int Braz J Urol 2010; 36: 591.

857. Pescatori E, Alei G, Antonini G et al: INSIST-ED: Italian Society of Andrology registry on penile prosthesis surgery. First data analysis. Arch Ital Urol Androl 2016; 88: 122.

858. Pozza D, Pozza M, Musy M et al: 500 penile prostheses implanted by a surgeon in Italy in the last 30 years. Arch Ital Urol Androl 2015; 87: 216.

859. Randrup ER: Clinical experience with 180 inflatable penile prostheses. South Med J 1995; 88: 47.

860. Randrup E, Wilson S, Mobley D et al: Clinical experience with Mentor Alpha I inflatable penile prosthesis. Report on 333 cases. Urology 1993; 42: 305.

861. Rogers E and Murphy DM: Use of the AMS inflatable penile prosthesis in the management of erectile impotence. Ir Med J 1997; 90: 105.

862. Salama N: Satisfaction with the malleable penile prosthesis among couples from the Middle East–is it different from that reported elsewhere? Int J Impot Res 2004; 16: 175.

863. Salem EA, Wilson SK, Neeb A et al: Mechanical reliability of AMS 700 CX improved by parylene coating. J Sex Med 2009; 6: 2615.
864. Saypol DC, Uhran CM and Stockman JC: Treatment of erectile failure with inflatable prostheses: three-year experience. N J Med 1987; 84: 191.
865. Scarzella GI: Reliability of the AMS inflatable prostheses in 444 consecutive cases. Arch Ital Urol Androl 1993; 65: 661.

866. Scarzella GI: Cylinder reliability of inflatable penile prosthesis. Experience with distensible and nondistensible cylinders in 325 patients. Urology 1988; 31: 486.

867. Serefoglu EC, Mandava SH, Gokce A et al: Long-term revision rate due to infection in hydrophilic-coated inflatable penile prostheses: 11-year follow-up. J Sex Med 2012; 9: 2182.

868. Sevinc C, Ozkaptan O, Balaban M et al: Outcome of penile prosthesis implantation: are malleable prostheses an appropriate treatment option in patients with erectile dysfunction caused by prior radical surgery? Asian J Androl 2016; 4: 477.

869. Simsek A, Kucuktopcu O, Ozgor F et al: Self and partner satisfaction rates after 3 part inflatable penile prosthesis implantation. Arch Ital Urol Androl 2014; 86: 219.

870. Song WD, Yuan YM, Cui WS et al: Penile prosthesis implantation in Chinese patients with severe erectile dysfunction: 10-year experience. Asian J Androl 2013; 15: 658.

871. Tefilli MV, Dubocq F, Rajpurkar A et al: Assessment of psychosexual adjustment after insertion of inflatable penile prosthesis. Urology 1998; 52: 1106.

872. Thomas AZ, Carrol R, Manecksha RP et al: Extended long term functional outcome of inflatable penile prosthesis in a single institution. Ir Med J 2011; 104: 53.

873. Vakalopoulos I, Kampantais S, Ioannidis S et al: High patient satisfaction after inflatable penile prostheses implantation correlates with female partner satisfaction. J Sex Med 2013; 10: 2774.

874. Vitarelli A, Divenuto L, Fortunato F et al: Long term patient satisfaction and quality of life with AMS700CX inflatable penile prosthesis. Arch Ital Urol Androl 2013; 85: 133.

875. Whalen RK and Merrill DC: Patient satisfaction with mentor inflatable penile prosthesis. Urology 1991; 37: 531.

876. Wilson SK and Delk JR, 2nd: Inflatable penile implant infection: predisposing factors and treatment suggestions. J Urol 1995; 153: 659.

877. Wilson SK, Carson CC, Cleves MA et al: Quantifying risk of penile prosthesis infection with elevated glycosylated hemoglobin. J Urol 1998; 159: 1537.

878. Wilson SK, Cleves MA and Delk JR 2nd: Comparison of mechanical reliability of original and enhanced Mentor Alpha I penile prosthesis. J Urol 1999; 162: 715.

879. Wilson SK, Delk JR, Salem EA et al: Long-term survival of inflatable penile prostheses: single surgical group experience with 2,384 first-time implants spanning two decades. J Sex Med 2007; 4: 1074.

880. Woodworth BE, Carson CC and Webster GD: Inflatable penile prosthesis: effect of device modification on functional longevity. Urology 1991; 38: 533.

881. Zabar KJ, Ahmadi A and Jalal AA: Penile prosthesis implantation for the treatment of erectile dysfunction. Bahrain Medical Bulletin 2009; 31: 2.

882. Zhu YC, Zhao JL, Wu YG et al: Clinical features and treatment options for Chinese patients with severe primary erectile dysfunction. Urology 2010; 76: 387.

883. Antonini G, Busetto GM, De Berardinis E et al: Penile prosthesis implant for erectile dysfunction: a new minimally invasive infrapubic surgical technique. Arch Ital Urol Androl 2015; 87: 322.

884. Menard J, Tremeaux JC, Faix A et al: Erectile function and sexual satisfaction before and after penile prosthesis implantation in radical prostatectomy patients: a comparison with patients with vasculogenic erectile dysfunction. J Sex Med 2011; 8: 3479.

885. Kim YD, Yang SO, Lee JK et al: Usefulness of a malleable penile prosthesis in patients with a spinal cord injury. Int J Urol 2008; 15: 919.

886. Kramer AC and Schweber A: Patient expectations prior to Coloplast Titan penile prosthesis implant predicts postoperative satisfaction. J Sex Med 2010; 7: 2261.

887. Nehra A, Carson CC 3rd, Chapin AK et al: Long-term infection outcomes of 3-piece antibiotic impregnated penile prostheses used in replacement implant surgery. J Urol 2012; 188: 899.

888. Mulcahy JJ and Carson CC 3rd: Long-term infection rates in diabetic patients implanted with antibiotic-impregnated versus nonimpregnated inflatable penile prostheses: 7-year outcomes. Eur Urol 2011; 60: 167.

889. Christodoulidou M and Pearce I: Infection of penile prostheses in patients with diabetes mellitus. Surg Infect (Larchmt) 2016; 17: 2.

890. Deveci S, Martin D, Parker M et al: Penile length alterations following penile prosthesis surgery. Eur Urol 2007; 51: 1128.

891. Wang R, Howard GE, Hoang A et al: Prospective and long-term evaluation of erect penile length obtained with inflatable penile prosthesis to that induced by intracavernosal injection. Asian J Androl 2009; 11: 411.

892. Levine LA and Rybak J: Traction therapy for men with shortened penis prior to penile prosthesis implantation: a pilot study. J Sex Med 2011; 8: 2112.
893. Canguven O, Talib RA, Campbell J et al: Is the daily use of vacuum erection device for a month before penile prosthesis implantation beneficial? A randomized controlled trial. Andrology 2017; 5: 103.

894. Pahlajani G, Raina R, Jones S et al: Vacuum erection devices revisited: its emerging role in the treatment of erectile dysfunction and early penile rehabilitation following prostate cancer therapy. J Sex Med 2012; 9: 1182.

895. Tsambarlis PN, Chaus F and Levine LA: Successful placement of penile prostheses in men with severe corporal fibrosis following vacuum therapy protocol. J Sex Med 2017; 14: 44.

896. Henry GD, Kansal NS, Callaway M et al: Centers of excellence concept and penile prostheses: an outcome analysis. J Urol 2009; 181: 1264.

897. Hakky TS, Suber J, Henry G et al: Penile enhancement procedures with simultaneous penile prosthesis placement. Adv Urol 2012; 2012: doi:10.1155/2012/314612.

898. Chew KK and Stuckey BG: Use of transurethral alprostadil (MUSE) (prostaglandin E1) for glans tumescence in a patient with penile prosthesis. Int J Impot Res 2000; 12: 195.

899. Benevides MD and Carson CC: Intraurethral application of alprostadil in patients with failed inflatable penile prosthesis. J Urol 2000; 163: 785.

900. Mulhall JP, Jahoda A, Aviv N et al: The impact of sildenafil citrate on sexual satisfaction profiles in men with a penile prosthesis in situ. BJU Int 2004; 93: 97.

901. Pryor MB, Carrion R, Wang R et al: Patient satisfaction and penile morphology changes with postoperative penile rehabilitation 2 years after Coloplast Titan prosthesis. Asian J Androl 2016; 18: 754.

902. Anafarta K, Aydos K and Yaman O: Is deep dorsal vein arterialization an alternative surgical approach to treat venogenic impotence? Urol Int 1997; 59: 109.

903. Austoni E, Colombo F, Mantovani F et al: Venous surgery in erectile dysfunction: therapeutic strategy and results. Urol Int 1992; 49: 63.

904. Balko A, Malhotra CM and Wincze JP: Deep-penile-vein arterialization for arterial and venous impotence. Arch Surg 1986; 121: 774.

905. Cookson MS, Phillips DL, Huff ME et al: Analysis of microsurgical penile revascularization results by etiology of impotence. J Urol 1993; 149: 1308.

906. Crespo E, Bove D, Farrell G et al: Revascularization of the cavernous body in vasculogenic sexual male impotence with a new microsurgical technique. Cardiovasc Res Cent Bull 1983; 22: 29.

907. DePalma RG, Olding M, Yu GW et al: Vascular interventions for impotence: lessons learned. J Vasc Surg 1995; 21: 576.

908. Frankovicova M and Thoma A: Microvascular treatment of impotence. Plast Reconstr Surg 1993; 91: 99.

909. Grasso M, Lania C, Castelli M et al: Deep dorsal vein arterialization in vasculogenic impotence: our experience. Arch Ital Urol Nefrol Androl 1992; 64: 309.

910. Hatzinger M, Seemann O, Grenacher L et al: Laparoscopy-assisted penile revascularization: a new method. J Endourol 1997; 11: 269.

911. Janssen T, Sarramon JP, Rischmann P et al: Microsurgical arterio-arterial and arterio-venous penile revascularization in patients with pure arteriogenic impotence. Br J Urol 1994; 73: 561.

912. Jarow JP and DeFranzo AJ: Long-term results of arterial bypass surgery for impotence secondary to segmental vascular disease. J Urol 1996; 156: 982.

913. Kaufman JM, Kaufman JL and Fitch WP 3rd: Deep dorsal vein arterialization in arteriogenic impotence: use of the dorsal artery as a neoarterial source. Int J Impot Res 1995; 7: 157.

914. Kawanishi Y, Kimura K, Nakanishi R et al: Penile revascularization surgery for arteriogenic erectile dysfunction: the long-term efficacy rate calculated by survival analysis. BJU Int 2004; 94: 361.

915. Kayigil O, Agras K and Okulu E: Is deep dorsal vein arterialization effective in elderly patients? Int Urol Nephrol 2008; 40: 125.

916. Kayigil O, Ahmed SI and Metin A: Deep dorsal vein arterialization in pure cavernoocclusive dysfunction. Eur Urol 2000; 37: 345.

917. Kayigil O, Okulu E, Aldemir M et al: Penile revascularization in vasculogenic erectile dysfunction (ED): long-term follow-up. BJU Int 2012; 109: 109.

918. Knoll LD: Penile dorsal vein arterialization in managing venogenic impotence. Tech Urol 1995; 1: 157.

919. Lizza EF and Zorgniotti AW: Experience with the long-term effect of microsurgical penile revascularization. Int J Impot Res 1994; 6: 145.

920. Lobelenz M, Junemann KP, Kohrmann KU et al: Penile revascularization in nonresponders to intracavernous injections using a modified microsurgical technique. Eur Urol 1992; 21: 120.

921. Lukkarinen O, Tonttila P, Hellstrom P et al: Non-prosthetic surgery in the treatment of erectile dysfunction. A retrospective study of 45 impotent patients in the University of Oulu. Scand J Urol Nephrol 1998; 32: 42.

922. Manning M, Junemann KP, Scheepe JR et al: Long-term followup and selection criteria for penile revascularization in erectile failure. J Urol 1998; 160: 1680.

923. Melman A and Riccardi R, Jr.: The success of microsurgical penile revascularization in treating arteriogenic impotence. Int J Impot Res 1993; 5: 47.

924. Michal V, Kramar R, Pospichal J et al: Arterial epigastricocavernous anastomosis for the treatment of sexual impotence. World J Surg 1977; 1: 515.

925. Munarriz R, Uberoi J, Fantini G et al: Microvascular arterial bypass surgery: long-term outcomes using validated instruments. J Urol 2009; 182: 643.

926. Sarramon JP, Bertrand N, Malavaud B et al: Microrevascularisation of the penis in vascular impotence. Int J Impot Res 1997; 9: 127.

927. Sarramon JP, Malavaud B, Braud F et al: Evaluation of male sexual function by the International Index of Erectile Function after deep dorsal vein arterialization of the penis. J Urol 2001; 166: 576.

928. Schramek P, Engelmann U and Kaufmann F: Microsurgical arteriovenous revascularization in the treatment of vasculogenic impotence. J Urol 1992; 147: 1028.

929. Sohn M, Sikora R, Bohndorf K et al: Selective microsurgery in arteriogenic erectile failure. World J Urol 1990; 8: 104.

930. Vardi Y, Gruenwald I, Gedalia U et al: Evaluation of penile revascularization for erectile dysfunction: a 10-year follow-up. Int J Impot Res 2004; 16: 181.

931. Virag R and Bennett AH: Arterial and venous surgery for vasculogenic impotence: a combined French and American experience. Arch Ital Urol Nefrol Androl 1991; 63: 95.

932. Wespes E, Corbusier A, Delcour C et al: Deep dorsal vein arterialisation in vascular impotence. Br J Urol 1989; 64: 535.

933. Wespes E, Wildschutz T, Roumeguere T et al: The place of surgery for vascular impotence in the third millennium. J Urol 2003; 170: 1284.

934. Zumbe J, Drawz G, Wiedemann A et al: Indications for penile revascularization and long-term results. Andrologia 1999; 31 Suppl 1: 83.

935. Munarriz R: Penile microvascular arterial bypass surgery: indications, outcomes, and complications. ScientificWorldJournal 2010; 10: 1556.

936. Dabaja AA, Teloken P and Mulhall JP: A critical analysis of candidacy for penile revascularization. J Sex Med 2014; 11: 2327.

937. Afsar H, Metin A, Sozduyar N et al: Erectile dysfunction due to venous incompetence treated by dorsal vein ligation. Int Urol Nephrol 1992; 24: 65.

938. Anafarta K, Beduk Y, Aydos K et al: Treatment of impotence due to venous leakage by resection of the deep dorsal vein of the penis. Urol Int 1992; 48: 332.

939. Bar-Moshe O and Vandendris M: Surgical approach of venous leakage. Urol Int 1992; 49: 19.

940. Berardinucci D, Morales A, Heaton JP et al: Surgical treatment of penile veno-occlusive dysfunction: is it justified? Urology 1996; 47: 88.

941. Cakan M, Yalcinkaya F, Demirel F et al: Is dorsale penile vein ligation (DPVL) still a treatment option in veno-occlusive dysfunction? Int Urol Nephrol 2004; 36: 381.

942. Cayan S: Primary penile venous leakage surgery with crural ligation in men with erectile dysfunction. J Urol 2008; 180: 1056.

943. Chen SC, Hsieh CH, Hsu GL et al: The progression of the penile vein: could it be recurrent? J Androl 2005; 26: 53.

944. Claes H and Baert L: Pelvic floor exercise versus surgery in the treatment of impotence. Br J Urol 1993; 71: 52.

945. Claro Jde A, de Lima ML and Netto Junior N: Surgical treatment of veno-occlusive dysfunction: evaluation of short-term and long-term results. Rev Paul Med 1992; 110: 280.

946. Flores S, Tal R, O’Brien K et al: Outcomes of crural ligation surgery for isolated crural venous leak. J Sex Med 2011; 8: 3495.

947. Fowlis GA, Sidhu PS, Jager HR et al: Preliminary report–combined surgical and radiological penile vein occlusion for the management of impotence caused by venous-sinusoidal incompetence. Br J Urol 1994; 74: 492.

948. Freedman AL, Costa Neto F, Mehringer CM et al: Long-term results of penile vein ligation for impotence from venous leakage. J Urol 1993; 149: 1301.

949. Gilbert P, Sparwasser C, Beckert R et al: Venous surgery in erectile dysfunction. The role of dorsal-penile-vein ligation and spongiosolysis for impotence. Urol Int 1992; 49: 40.

950. Hassan AA, Hassouna MM and Elhilali MM: Long-term results of penile venous ligation for corporeal venous occlusive dysfunction. Can J Surg 1995; 38: 537.

951. Hirsch M, Lubetsky R, Goldman H et al: Dorsal vein sclerosis as a predictor of outcome in penile venous ligation surgery. J Urol 1993; 150: 1810.

952. Hsu GL, Chen HS, Hsieh CH et al: Clinical experience of a refined penile venous stripping surgery procedure for patients with erectile dysfunction: is it a viable option? J Androl 2010; 31: 271.

953. Hwang TI and Yang CR: Penile vein ligation for venogenic impotence. Eur Urol 1994; 26: 46.

954. Katzenwadel A, Popken G and Wetterauer U: Penile venous surgery for cavernosal venous leakage: long-term results and retrospective studies. Urol Int 1993; 50: 71.

955. Kerfoot WW, Carson CC, Donaldson JT et al: Investigation of vascular changes following penile vein ligation. J Urol 1994; 152: 884.

956. Kim ED and McVary KT: Long-term results with penile vein ligation for venogenic impotence. J Urol 1995; 153: 655.

957. Knoll LD, Furlow WL and Benson RC: Penile venous ligation surgery for the management of cavernosal venous leakage. Urol Int 1992; 49: 33.

958. Kropman RF, Lycklama Nijeholt AAAB, Odink HF et al: Treatment of impotence caused by veno-occlusive dysfunction with detachable balloons and coils in combination with resection of the deep dorsal vein: comparison with resection of the deep dorsal vein only. World J Urol 1992; 10: 226.

959. Lewis RW: Results of surgery for veno-occlusive disease. J Sex Marital Ther 1991; 17: 129.

960. Lunglmayr G, Nachtigall M and Gindl K: Long-term results of deep dorsal penile vein transsection in venous impotence. Eur Urol 1988; 15: 209.

961. McLoughlin J, Asopa R and Williams G: Surgical treatment of venous leakage: medium-term follow-up. Eur Urol 1993; 23: 352.

962. Miwa Y, Shioyama R, Itou Y et al: Pelvic venoablation with ethanol for the treatment of erectile dysfunction due to veno-occlusive dysfunction. Urology 2001; 58: 76.

963. Montague DK, Angermeier KW, Lakin MM et al: Penile venous ligation in 18 patients with 1 to 3 years of followup. J Urol 1993; 149: 306.

964. Motiwala HG, Patel DD, Joshi SP et al: Experience with penile venous surgery. Urol Int 1993; 51: 9.

965. Netto Jr NR, Cara A, Reinato JAS et al: Cavernosometry: corroboratory method to surgical treatment of impotence due to venous leakage. Urology 1990; 35: 35.

966. Ng FC, Ruan XQ, Wong HT et al: Venous ligation for cavernous leak impotence–a report on 30 cases. Ann Acad Med Singapore 1995; 24: 716.

967. Nikoobakht M, Saraji A and Meysamie A: Preoperative corporal biopsy as a predictor of postoperative results in venoocclusive erectile dysfunction. Urol J 2005; 2: 160.

968. Parrott LH, Sholes AH, Rice JC et al: Penile vein dissection: a study of its long-term efficacy in impotence. World J Urol 1989; 7: 169.

969. Petrou S and Lewis RW: Management of corporal veno-occlusive dysfunction. Urol Int 1992; 49: 48.

970. Popken G, Katzenwadel A and Wetterauer U: Long-term results of dorsal penile vein ligation for symptomatic treatment of erectile dysfunction. Andrologia 1999; 31 Suppl 1: 77.

971. Rossman B, Mieza M and Melman A: Penile vein ligation for corporeal incompetence: an evaluation of short-term and long-term results. J Urol 1990; 144: 679.

972. Sasso F, Gulino G, Di Pinto A et al: Should venous surgery be still proposed or neglected? Int J Impot Res 1996; 8: 25.

973. Sasso F, Gulino G, Weir J et al: Patient selection criteria in the surgical treatment of veno-occlusive dysfunction. J Urol 1999; 161: 1145.

974. Schultheiss D, Truss MC, Becker AJ et al: Long-term results following dorsal penile vein ligation in 126 patients with veno-occlusive dysfunction. Int J Impot Res 1997; 9: 205.

975. Stief CG, Djamilian M, Truss MC et al: Prognostic factors for the postoperative outcome of penile venous surgery for venogenic erectile dysfunction. J Urol 1994; 151: 880.

976. Da Ros CT, Teloken C, Antonini CC et al: Long-term results of penile vein ligation for erectile dysfunction due to cavernovenous disease. Tech Urol 2000; 6: 172.

977. Torok A, Szekely J, Mark B et al: Surgical treatment of impotence due to venous outflow. Int Urol Nephrol 1989; 21: 485.

978. Treiber U and Gilbert P: Venous surgery in erectile dysfunction: a critical report on 116 patients. Urology 1989; 34: 22.

979. Tsai TC, Hsu GL, Chen SC et al: Analysis of the results of reconstructive surgery for vasculogenic impotence. Taiwan Yi Xue Hui Za Zhi 1988; 87: 182.

980. Vale JA, Feneley MR, Lees WR et al: Venous leak surgery: long-term follow-up of patients undergoing excision and ligation of the deep dorsal vein of the penis. Br J Urol 1995; 76: 192.

981. Wagenknecht LV: New treatment of increased venous drainage in organic impotence: ligation of internal iliac veins. Eur Urol 1989; 16: 172.

982. Weidner W, Weiske WH, Rudnick J et al: Venous surgery in veno-occlusive dysfunction: long-time results after deep dorsal vein resection. Urol Int 1992; 49: 24.

983. Wespes E and Schulman CC: Venous leakage: surgical treatment of a curable cause of impotence. J Urol 1985; 133: 796.

984. Wespes E, Moreira de Goes P, Sattar AA et al: Objective criteria in the long-term evaluation of penile venous surgery. J Urol 1994; 152: 888.

985. Wespes E, Delcour C, Preserowitz L et al: Impotence due to corporeal veno-occlusive dysfunction: long-term follow-up of venous surgery. Eur Urol 1992; 21: 115.

986. Williams G, Mulcahy MJ, Hartnell G et al: Diagnosis and treatment of venous leakage: a curable cause of impotence. Br J Urol 1988; 61: 151.
987. Yu GW, Schwab FJ, Melograna FS et al: Preoperative and postoperative dynamic cavernosography and cavernosometry: objective assessment of venous ligation for impotence. J Urol 1992; 147: 618.

988. Vardi Y, Appel B, Kilchevsky A et al: Does low intensity extracorporeal shock wave therapy have a physiological effect on erectile function? Short-term results of a randomized, double-blind, sham controlled study. J Urol 2012; 187: 1769.

989. Srini VS, Reddy RK, Shultz T et al: Low intensity extracorporeal shockwave therapy for erectile dysfunction: a study in an Indian population. Can J Urol 2015; 22: 7614.

990. Olsen AB, Persiani M, Boie S et al: Can low-intensity extracorporeal shockwave therapy improve erectile dysfunction? A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Scand J Urol 2015; 49: 329.

991. Kalyvianakis D and Hatzichristou D: Low-intensity shockwave therapy improves hemodynamic parameters in patients with vasculogenic erectile dysfunction: a triplex ultrasonography-based sham-controlled trial. J Sex Med 2017; 14: 891.

992. Kitrey ND, Gruenwald I, Appel B et al: Penile low intensity shock wave treatment is able to shift PDE5i nonresponders to responders: a double-blind, sham controlled study. J Urol 2016; 195: 1550.

993. Yee CH, Chan ES, Hou SS et al: Extracorporeal shockwave therapy in the treatment of erectile dysfunction: a prospective, randomized, double-blinded, placebo controlled study. Int J Urol 2014; 21: 1041.

994. Fojecki GL, Tiessen S and Osther PJ: Effect of low-energy linear shockwave therapy on erectile dysfunction-a double-blinded, sham-controlled, randomized clinical trial. J Sex Med 2017; 14: 106.

995. Clavijo RI, Kohn TP, Kohn JR et al: Effects of low-intensity extracorporeal shockwave therapy on erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. J Sex Med 2017; 14: 27.
996. Angulo JC, Arance I, de Las Heras MM et al: Efficacy of low-intensity shock wave therapy for erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Actas Urol Esp 2017; 41: 479.

997. Lu Z, Lin G, Reed-Maldonado A et al: Low-intensity extracorporeal shock wave treatment improves erectile function: a systematic review and meta-analysis. Eur Urol 2017; 71: 223.

998. Zou ZJ, Tang LY, Liu ZH et al: Short-term efficacy and safety of low-intensity extracorporeal shock wave therapy in erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Int Braz J Urol 2017; 43: 805.

999. Bahk JY, Jung JH, Han H et al: Treatment of diabetic impotence with umbilical cord blood stem cell intracavernosal transplant: preliminary report of 7 cases. Exp Clin Transplant 2010; 8: 150.

1000. Garber MG and Carlos, ND: Intracavernous administration of adipose stem cells: a new technique of treating erectile dysfunction in diabetic patient, preliminary report of 6 cases. MOJ Cell Sci Rep 2015; 1: 00018.

1001. Yiou R, Hamidou L, Birebent B et al: Safety of intracavernous bone marrow-mononuclear cells for postradical prostatectomy erectile dysfunction: an open dose-escalation pilot study. Eur Urol 2016; 69: 988.

1002. Haahr MK, Jensen CH, Toyserkani NM et al: Safety and potential effect of a single intracavernous injection of autologous adipose-derived regenerative cells in patients with erectile dysfunction following radical prostatectomy: an open-label phase I clinical trial. EBioMedicine 2016; 5: 204.

1003. Levy JA, Marchand M, Iorio L et al: Determining the feasibility of managing erectile dysfunction in humans with placental-derived stem cells. J Am Osteopath Assoc 2016; 116: e1.

1005. http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp.

1006. https://www.hhs.gov/ohrp/regulations-and-policy/belmont-report/index.html

1007. Carter HB, Albertsen PC, Barry MJ, et al. Early Detection of Prostate Cancer: AUA Guideline. J Urol 2013; 2:419-426.

1008. Mulhall JP, Trost LW, Brannigan RE et al: Evaluation and Management of Testosterone Deficiency: AUA Guideline. J Urol 2018; doi 10.1016/j.juro.2018.03.115.