I. INTRODUCCIÓN

PROPÓSITO
Después de un diagnóstico de cáncer de próstata, los pacientes se enfrentan con una diversidad de opciones para el manejo; y la conveniencia de éstas se encuentra influenciada por factores del paciente, así como por la severidad o agresividad del cáncer. La capacidad para categorizar a los pacientes sobre la base de la agresividad del cáncer es de utilidad invaluable para facilitar las decisiones referentes al manejo de esta condición. Concordantemente, estas guías se estructuran, en primer lugar, para el manejo del cáncer de próstata localizado, a fin de proporcionar un marco de trabajo clínico estratificado de acuerdo con la severidad del cáncer (o considerando el grupo de riesgo) para facilitar las decisiones referentes al manejo; y, en segundo término, para orientar los aspectos específicos en la implementación de las opciones seleccionadas para el manejo, incluyendo a la vigilancia activa, la observación/espera cautelosa, prostatectomía, radioterapia, criocirugía, ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU, high intensity focused ultrasound) y una terapia focal. El tratamiento secundario o de salvataje para el cáncer de próstata localizado que persiste o que recurre después de una intervención primaria definitiva, así como el tratamiento primario de la enfermedad localmente avanzada/metastásica, se encuentra por fuera del ámbito de estas guías. El contenido de estas guías se presenta en el formato delineado en la Tabla 1.

HIFU: Ultrasonido focalizado de alta intensidad (high intensity focused ultrasound); HRQOL: Calidad de vida relacionada con la salud (health-related quality of life)

ENUNCIADOS DE LA GUÍA

TOMA COMPARTIDA DE DECISIONES (SDM, SHARED DECISION MAKING)

1. La consejería dirigida hacia los pacientes para seleccionar una estrategia de manejo para el cáncer de próstata localizado deberá incorporar la toma compartida de decisiones y considerar en una forma explícita la severidad del cáncer (categoría de riesgo), los valores y las preferencias de los pacientes, la expectativa de vida, los síntomas generales funcionales y genitourinarios previos al tratamiento, el estado funcional esperado para después del tratamiento; y el potencial para un tratamiento de salvataje. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado A)

2. Deberá darse consejería a los pacientes con cáncer de próstata acerca de la importancia de los comportamientos o factores de riesgo modificables relacionados con la salud, tales como el hábito de fumar y la obesidad. (Opinión de Expertos)

3. Los médicos deberán estimular a los pacientes para que – siempre que sea posible – consulten con diferentes especialistas en el manejo del cáncer de próstata (por ejemplo, urología y especialistas en radioterapia u oncología médica o con ambos), a fin de promover una toma compartida de decisiones. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado B)

4. Una toma compartida de decisiones que sea efectiva en el manejo del cáncer de próstata requiere que los médicos informen a los pacientes acerca de la morbilidad o los efectos colaterales inmediatos y en el largo plazo del tratamiento o de las opciones para el manejo que se hayan propuesto. (Principio Clínico)

5. Los médicos deberán informar a los pacientes acerca de los ensayos clínicos apropiados; y estimularles para que consideren su participación en tales investigaciones, sobre la base de la elegibilidad y el acceso. (Opinión de Expertos)

OPCIONES PARA EL MANEJO DE ACUERDO CON LA SEVERIDAD DEL CÁNCER / GRUPO DE RIESGO

Enfermedad de Muy Bajo / Bajo Riesgo

6. Los médicos no deberán solicitar una tomografía computarizada abdómino-pélvica o estudios (scan) óseos de rutina en el estadiaje de los pacientes con cáncer de próstata asintomático de muy bajo o bajo riesgo. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado C)

7. Los médicos deberán recomendar a la vigilancia activa como la mejor opción disponible de manejo para los pacientes con cáncer de próstata de muy bajo riesgo. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado A)

8. Los médicos deberán recomendar a la vigilancia activa como la opción de manejo preferible para la mayoría de los pacientes con cáncer de próstata localizado y de bajo riesgo. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado B)

9. Los médicos podrán ofrecer un tratamiento definitivo (esto es, una prostatectomía radical o radioterapia) a los pacientes con cáncer de próstata seleccionados y de bajo riesgo con enfermedad localizada que puedan tener una alta probabilidad de progresión estando en vigilancia activa. (Recomendación Condicional; Nivel de la Evidencia: Grado B)

10. Los médicos no deberán agregar una terapia de deprivación de andrógenos (ADT, androgen deprivation therapy) a la radioterapia para el cáncer de próstata de bajo riesgo y localizado, con la excepción de reducir el tamaño de la próstata para una braquiterapia. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado B)
11. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo que estén considerando ser sometidos a criocirugía de la glándula en su integridad, que los efectos colaterales consecuentes son considerables y que no se ha demostrado un beneficio en la sobrevida en comparación con la vigilancia activa. (Recomendación Condicional; Nivel de la Evidencia: Grado C)

12. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo que estén considerando ser sometidos a una terapia focal o ultrasonido dirigido de alta intensidad (HIFU, high intensity focused ultrasound) que estas intervenciones no son opciones estándar para el manejo, porque hace falta tener evidencia comparativa de los resultados. (Opinión de Expertos)

13. Los médicos deberán recomendar observación o espera cautelosa para los varones con cáncer de próstata localizado, de bajo riesgo y una expectativa de vida ≤5 años. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado B)

14. En la mayoría de los pacientes con cáncer de próstata localizado y de bajo riesgo, los biomarcadores genómicos en base a tejidos no han demostrado tener un papel claro en la selección de los candidatos para ser sometidos a una vigilancia activa. (Opinión de Expertos)

Enfermedad de Riesgo Intermedio

15. Los médicos deberán considerar realizar el estadiaje de los pacientes con cáncer de próstata localizado con riesgo desfavorable-intermedio, con imágenes en sección transversal (tomografía computarizada [CT, computed tomography] o imágenes por resonancia magnética [MRI, magnetic resonance imaging]) y un estudio (scan) óseo. (Opinión de Expertos)

16. Los médicos deberán recomendar realizar una prostatectomía radical más una ADT como opciones de tratamiento estándar para los pacientes con cáncer de próstata localizado y de riesgo intermedio. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado A)

17. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata y riesgo intermedio-favorable que pueden ser tratados solamente con radiación, pero que la evidencia de sustento para ello es menos contundente en comparación con la disponible para la combinación de radioterapia con una ADT. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado B)

18. En pacientes seleccionados con un cáncer de próstata localizado y de riesgo intermedio, los médicos podrán considerar otras opciones de tratamiento, tales como la criocirugía. (Recomendación Condicional; Nivel de la Evidencia: Grado C)

19. Podrá ofrecerse una vigilancia activa a pacientes seleccionados con cáncer de próstata localizado y de riesgo favorable-intermedio; sin embargo, deberá informarse a los pacientes que ello viene con un mayor riesgo para desarrollar metástasis en comparación con un tratamiento definitivo. (Recomendación Condicional; Nivel de la Evidencia: Grado C)

20. Los médicos deberán recomendar observación o una espera cautelosa para los varones con cáncer de próstata localizado y de riesgo intermedio que tengan una expectativa de vida ≤5 años. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado A)

21. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata de riesgo intermedio que estén considerando someterse a una terapia focal o a HIFU, que estas intervenciones no son opciones estándar para el tratamiento, debido a que hace falta evidencia comparativa de los resultados. (Opinión de Expertos)

Enfermedad de Alto Riesgo

22. Los médicos deberán realizar el estadiaje de los pacientes con cáncer de próstata localizado y de alto riesgo con imágenes en sección transversal (CT o MRI) y estudios óseos. (Principio Clínico)

23. Los médicos deberán recomendar que se realice una prostatectomía radical o radioterapia más una ADT como opciones estándar de tratamiento para los pacientes con cáncer de próstata localizado y de alto riesgo. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado A)

24. Los médicos no deberán recomendar hacer una vigilancia activa para los pacientes con cáncer de próstata localizado y de alto riesgo. Una espera cautelosa deberá considerarse solamente en los varones asintomáticos y con una expectativa de vida limitada (≤5 años). (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado C)

25. No se recomiendan los tratamientos de criocirugía, terapia focal y HIFU para los varones con cáncer de próstata localizado y de alto riesgo, por fuera de un ensayo clínico. (Opinión de Expertos)

26. Los médicos no deberán recomendar una ADT primaria para los pacientes con cáncer de próstata localizado y de alto riesgo, a menos que estos tengan una expectativa de vida limitada y síntomas locales. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado A)

27. Los médicos podrán considerar referir para consejería genética a los pacientes (y a sus familias) con cáncer de próstata localizado y de alto riesgo y con una fuerte historia familiar de cánceres específicos (por ejemplo, mama, ovario, páncreas, otros tumores gastrointestinales, linfoma). (Opinión de Expertos)

ABORDAJES RECOMENDADOS Y DETALLES DE LAS OPCIONES ESPECÍFICAS PARA EL TRATAMIENTO

Vigilancia Activa

28. Los pacientes con cáncer de próstata localizado que decidan ser sometidos a vigilancia activa deberán tener un estadiaje preciso de la enfermedad, incluyendo biopsias sistemáticas con guía de ultrasonido o de MRI. (Principio Clínico)

29. Los pacientes con cáncer de próstata localizado que se encuentran en vigilancia activa deberán someterse a mediciones de los niveles del antígeno prostático específico (PSA, prostate specific antigen) y a exámenes de tacto rectal, ambos como rutina. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado B)

30. Deberá recomendarse a los pacientes con cáncer de próstata localizado que se encuentren bajo vigilancia activa para que se les tome una biopsia confirmatoria dentro de los dos primeros años y biopsias de vigilancia en adelante. (Principio Clínico)

31. Los médicos podrán considerar un estudio multiparamétrico de MRI de la próstata como componente de la vigilancia activa para los pacientes con un cáncer de próstata localizado. (Opinión de Expertos)

32. Los biomarcadores genómicos en base a tejidos no han demostrado tener un papel claro en la vigilancia activa del cáncer de próstata localizado; y no son necesarios para el seguimiento. (Opinión de Expertos)

33. Los médicos deberán ofrecer un tratamiento definitivo a los pacientes con cáncer de próstata localizado que estén siendo sometidos a vigilancia activa y que desarrollen una reclasificación adversa. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado B)

Prostatectomía

34. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que los varones más jóvenes o más saludables (por ejemplo, aquellos <65 años de edad o con una expectativa de vida >10 años) tienen una mayor probabilidad de experimentar beneficios en el control del cáncer con una prostatectomía en comparación con los varones de mayor edad. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado B)

35. Los médicos deberán informar a los pacientes con un cáncer de próstata localizado que la prostatectomía radical abierta y la operación asistida por un robot ofrecen un control similar del cáncer, al igual que resultados similares en la recuperación de la continencia y en la recuperación sexual. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado C)

36. Los médicos deberán informar a los pacientes con un cáncer de próstata localizado que las técnicas robótica/laparoscópica o perineal están asociadas con una menor pérdida de sangre en comparación con una prostatectomía retropúbica. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado B)

37. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que la preservación de los nervios está asociada con una mejor recuperación de la función eréctil en comparación con la no preservación de los nervios. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado A)

38. Los médicos no deberán tratar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que hayan decidido ser sometidos a una prostatectomía radical con una ADT neoadyuvante o con otra terapia sistémica por fuera de ensayos clínicos. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado A)

39. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que estén considerando ser sometidos a una prostatectomía, que los varones de mayor edad experimentan mayores tasas de disfunción eréctil e incontinencia urinaria permanentes después de una prostatectomía en comparación con los varones más jóvenes. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado B)

40. Podrá considerarse realizar una linfadenectomía pélvica para cualquier paciente con cáncer de próstata localizado que haya sido sometido a una prostatectomía radical; y se ha recomendado ello para aquellos con enfermedad de riesgo intermedio o de alto riesgo. Deberá darse consejería a los pacientes con respecto a las complicaciones comunes de la linfadenectomía, incluyendo el desarrollo de linfocele y su tratamiento. (Opinión de Expertos)

41. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado y con riesgo intermedio desfavorable o de alto riesgo acerca de los beneficios y riesgos relacionados con la opción potencial de recibir radioterapia adyuvante cuando se haya encontrado un cáncer de próstata localmente extendido en la prostatectomía. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado B)

Radioterapia

42. Los médicos podrán ofrecer radioterapia con haces externos o braquiterapia como modalidades únicas para los pacientes que elijan someterse a radioterapia para el cáncer de próstata localizado y de bajo riesgo. (Principio Clínico)

43. Los médicos podrán ofrecer radioterapia con haces externos o braquiterapia como único tratamiento o en combinación para el cáncer de próstata localizado y con un riesgo intermedio-favorable. (Principio Clínico)

44. Los médicos deberán ofrecer 24-36 meses de una ADT como adjunto a la radioterapia con haces externos como único tratamiento o radioterapia con haces externos combinada con braquiterapia a los pacientes que elijan someterse a radioterapia por un cáncer de próstata localizado y de alto riesgo. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado A)

45. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que el uso de la ADT con la radiación aumenta la probabilidad de ocurrencia y la severidad de los eventos adversos relacionados con el tratamiento en la función sexual en la mayoría de los varones; y que ello puede causar otros efectos colaterales sistémicos. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado B)

46. Los médicos deberán considerar un hipofraccionamiento moderado cuando el paciente con un cáncer de próstata localizado (de cualquier categoría de riesgo) y el médico decidan el uso de radioterapia con haces externos dirigida hacia la próstata (sin radioterapia hacia los ganglios). (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado B)

47. Para los pacientes con un cáncer de próstata localizado que tengan un compromiso obstructivo de la función del tracto urinario bajo no relacionado con el cáncer, podrán preferirse los abordajes quirúrgicos. De utilizarse la radioterapia para estos pacientes o para aquellos que hayan sido sometidos a una resección transuretral significativa de la próstata, deberá evitarse el uso de braquiterapia con bajas tasas de dosis. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado C)

48. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que estén considerando someterse a una terapia con haces de protones, que esta modalidad no ofrece ventaja clínica con respecto a otras formas de tratamiento definitivo. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado C)

49. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que estén considerando someterse a braquiterapia, que esta modalidad posee efectos similares a los de la radioterapia con haces externos con respecto a la disfunción eréctil y la proctitis, indicando que también puede exacerbar los síntomas obstructivos urinarios. (Opinión de Expertos)

Criocirugía de la Glándula en su Integridad

50. Los médicos podrán considerar realizar criocirugía de la glándula en su integridad en los pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo y de riesgo intermedio que no estén en condiciones de ser sometidos a una prostatectomía radical o a radioterapia debido a la presencia de comorbilidades, aun cuando tengan una expectativa de vida >10 años. (Opinión de Expertos)

51. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que estén considerando someterse a criocirugía de la glándula en su integridad, que dicho procedimiento posee una sobrevida libre de progresión similar a lo registrado con la radiación con haces externos sin aumentos de las dosis (que también se administra con una terapia hormonal neoadyuvante) en la enfermedad de bajo riesgo y de riesgo intermedio, pero que hace falta una comparación concluyente de la mortalidad por el cáncer. (Recomendación Condicional; Nivel de la Evidencia: Grado C)

52. Los defectos por una resección transuretral previa de la próstata son una contraindicación relativa para la criocirugía de la glándula en su integridad, debido al mayor riesgo de descamación de la uretra. (Principio Clínico)

53. Para el tratamiento con criocirugía de la glándula en su integridad, los médicos deberán utilizar un sistema de criocirugía en base a argón, de tercera generación o más, para realizar dicho procedimiento en la glándula en su integridad. (Principio Clínico)

54. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que estén considerando someterse a criocirugía, que no está claro si una ADT concurrente mejora el control del cáncer, aunque puede reducir el tamaño de la próstata para facilitar el tratamiento. (Principio Clínico)

55. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que estén considerando someterse a criocirugía de la glándula en su integridad que la disfunción eréctil es una consecuencia esperada. (Principio Clínico)

56. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que estén considerando someterse a una criocirugía de la glándula en su integridad, acerca de los eventos adversos de incontinencia urinaria, así como de los problemas urinarios irritativos y obstructivos. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado B)

HIFU y Terapia Focal

57. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que estén considerando someterse a una terapia focal o a un HIFU, que estas opciones de tratamiento carecen de evidencia contundente que sustente su eficacia. (Opinión de Expertos)

58. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que estén considerando someterse a un HIFU, que aun cuando el HIFU ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Drogas (FDA, Food and Drug Administration) para la destrucción del tejido prostático, no ha sido aprobado explícitamente para el tratamiento del cáncer de próstata. (Opinión de Expertos).

59. Los médicos deberán advertir a los pacientes con cáncer de próstata localizado que estén considerando someterse a HIFU, que la localización del tumor puede influir en la evolución desde el punto de vista oncológico. Limitar el tratamiento al área apical para minimizar la morbilidad aumenta el riesgo para la persistencia del cáncer. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado C)

60. Como el cáncer de próstata a menudo es multifocal, los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que estén considerando someterse a una terapia focal, que dicha modalidad de tratamiento puede no ser curativa; y que podrá ser necesario un tratamiento adicional para el cáncer de próstata. (Opinión de Expertos)

EXPECTATIVAS Y MANEJO DE LA EVOLUCIÓN

Efectos Colaterales del Tratamiento y Calidad de Vida Relacionada con la Salud

61. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que ocurre disfunción eréctil en muchos pacientes después de una prostatectomía o tras administrar radiación; y que no habrá eyaculación a pesar de retener la capacidad para alcanzar un orgasmo, mientras que la simple observación no causa tal disfunción sexual. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado B)

62. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que ocurren problemas urinarios irritativos u obstructivos a largo plazo en un subgrupo de pacientes después de un manejo de observación o tras la vigilancia activa o después de administrar radiación, en tanto que la prostatectomía puede aliviar una obstrucción urinaria previamente existente. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado B)

63. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que la criocirugía de la glándula en su integridad está asociada con efectos colaterales más serios en la esfera sexual y con efectos colaterales urinarios e intestinales/rectales similares a los que se han observado después de la radioterapia. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado B)

64. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que ocurre incontinencia urinaria temporal en la mayoría de los pacientes después de una prostatectomía; y que persiste a largo plazo en un subgrupo pequeño pero significativo, más que durante el manejo con observación o en la vigilancia activa o después de administrar radiación. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado A)

65. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que la proctitis temporal después de la radiación persiste en algunos pacientes en el largo plazo, en un subgrupo pequeño pero significativo; y que ello es raro durante la observación o en la vigilancia activa, o después de la prostatectomía. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado A)

Seguimiento después del Tratamiento

66. Los médicos deberán monitorizar a los pacientes con cáncer de próstata localizado después de la terapia midiendo los niveles del PSA, aun cuando no todas las recurrencias del PSA están asociadas con enfermedad metastásica y con la mortalidad específica por el cáncer de próstata. (Principio Clínico)

67. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado acerca de sus estimaciones individualizadas de la recurrencia del cáncer de próstata después del tratamiento. (Principio Clínico)
68. Los médicos deberán apoyar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que tengan preocupaciones acerca de la sobrevida o sobre su evolución facilitando el manejo de los síntomas y estimulando a que se conecten con recursos profesionales o basados en la comunidad. (Principio Clínico)

METODOLOGÍA                                                                                 

Revisión Sistemática. La revisión sistemática utilizada en la creación de la presente guía fue completada en parte a través de la Agencia para la Investigación y Calidad en Salud (AHRQ, Agency for Healthcare Research and Quality); y mediante suplementación adicional que se enfocó en mayor detalle en preguntas clave adicionales y en la literatura más recientemente publicada. Un bibliotecólogo especializado en investigación con experiencia en conducir búsquedas en la literatura en cuanto a comparaciones de la efectividad buscó en los sistemas MEDLINE®, PreMEDLINE, Embase®, la Biblioteca Cochrane, la Base de Datos de los Resúmenes de las Revisiones de los Efectos (Database of Abstracts of Reviews of Effects), la Base de Datos de la Evaluación de la Tecnología en Salud (Health Technology Assessment Database) y la base de datos de la Evaluación Económica Nacional en Ciencias de la Salud del Reino Unido (UK National Health Sciences Economic Evaluation Database), para capturar la literatura publicada desde el 1 de Enero del 2007 hasta el 7 de Marzo del 2014. Se condujeron búsquedas suplementarias adicionales que añadieron literatura adicional en Agosto del 2015 y Agosto del 2016.

Evaluación del Riesgo para Sesgo en los Estudios Individuales. Dos investigadores evaluaron el riesgo metodológico para que ocurra sesgo en cada estudio y resolvieron las discrepancias por consenso. Cuando no pudo alcanzarse un consenso, un tercer investigador hizo la calificación. Los investigadores evaluaron el riesgo de sesgo siguiendo las guías consignadas en el capítulo “Evaluación del Riesgo de Sesgo en los Estudios Individuales al Comparar las Intervenciones Médicas” (“Assessing the Risk of Bias of Individual Studies When Comparing Medical Interventions”) en el texto “Guía de los Métodos para las Revisiones de Efectividad y Efectividad Comparativa” (“Methods Guide for Effectiveness and Comparative Effectiveness Reviews.”)¹ Ello involucró evaluar diversos rubros, tales como la randomización, el ocultamiento de los tratamientos asignados, los análisis de intención de tratarse y que se haya completado el seguimiento. Adicionalmente, los investigadores evaluaron la fidelidad con los protocolos para enfocarse en el sesgo en el desempeño y que los evaluadores de los resultados desconozcan los detalles del protocolo, para enfocarse en el sesgo de detección cuando los resultados hayan sido subjetivos. Para que se considere a los estudios como de bajo riesgo para sesgo, la investigación deberá haber cumplido con la totalidad de las siguientes condiciones: la randomización o la pseudo-randomización (por ejemplo, utilizando análisis instrumentales de las variables) de los participantes en los estudios a los grupos de tratamiento, el ocultamiento de tal asignación, el análisis de los resultados sobre la base del principio de intención de tratarse, un resultado que era objetivo si los evaluadores de tales resultados no estaban a ciegas o si no se había reportado el ocultamiento de los detalles a estos evaluadores, una diferencia de 15% o menos en la duración del seguimiento para los grupos bajo comparación, que se hayan proporcionado los resultados para más del 85% de los pacientes enrolados, información proporcionada en el momento de interés en el tiempo; y que no haya ninguna indicación clara de falta de fidelidad con el protocolo. Para que se considere que el estudio tenga un alto riesgo de sesgo, la investigación debería haber cumplido con por lo menos uno de los siguientes criterios: el estudio no asignó en forma randomizada o pseudo-randomizada (esto es, empleando variables instrumentales) a los pacientes para ingresar en los grupos a investigar y no ocultó los detalles del protocolo a los evaluadores de los resultados, el estudio tuvo una diferencia de 15% o más en la duración del seguimiento para los grupos bajo comparación, o el estudio señaló que no hubo una buena fidelidad con el protocolo. Para que se considere que el estudio tenga un riesgo medio de sesgo, la investigación no cumplió con los criterios para un bajo riesgo ni los criterios para tener un alto riesgo de sesgo.

Determinación de la Fortaleza de la Evidencia. La categorización de la fortaleza de la evidencia es conceptualmente diferente de la calidad de los estudios individuales. La fortaleza de la evidencia se refiere a la evidencia disponible para una pregunta en particular e incluye no solamente a la calidad del estudio individual, sino que también toma en consideración el diseño del estudio, la consistencia de los hallazgos a lo largo de los ensayos, la idoneidad de los tamaños de muestra; y la capacidad de generalizar las muestras, los contextos y los tratamientos, para los propósitos de la guía. La AUA categoriza a la fortaleza de la evidencia como de Grado A (estudios randomizados y controlados [RCT, randomized controlled trials] bien conducidos y altamente generalizables o estudios observacionales excepcionalmente contundentes con hallazgos consistentes), de Grado B (RCT con algunas debilidades en los procedimientos o en la capacidad para generalizar sus hallazgos o estudios observacionales moderadamente contundentes con hallazgos consistentes), o de Grado C (RCT con serias deficiencias en los procedimientos o en su capacidad para generalizar los hallazgos o con tamaños de muestra extremadamente pequeños, o estudios observacionales que son inconsistentes, tienen pequeños tamaños de muestra, o que tienen otros problemas que potencialmente distorsionan la interpretación de los resultados). Por definición, la evidencia de Grado A es aquella en la cual el Panel tiene un alto nivel de certeza, la evidencia de Grado B es aquella en la cual el Panel tiene un nivel moderado de certeza; y la evidencia de Grado C es aquella en la cual el Panel tiene un bajo nivel de certeza.²

Nomenclatura de la AUA: Relacionando el Tipo de Enunciado con la Fortaleza de la Evidencia. El sistema de nomenclatura de la AUA relaciona explícitamente el tipo de enunciado con la fortaleza de la evidencia, su nivel de certeza, la magnitud del beneficio o de los riesgos/cargas y la opinión del Panel con respecto al equilibrio entre los beneficios y los riesgos/cargas (Tabla 2). Las Recomendaciones Contundentes son enunciados o directivas señalando que debe tomarse acción (los beneficios superan a los riesgos/cargas) o que no debe tomarse acción (los riesgos/cargas superan a los beneficios) debido a que el beneficio neto o el daño neto es substancial. Las Recomendaciones Moderadas son enunciados o directivas señalando que debe tomarse acción (los beneficios superan a los riesgos/cargas) o que no debe tomarse acción (los riesgos/cargas superan a los beneficios) debido a que el beneficio neto o el daño neto es moderado. Las Recomendaciones Condicionales son enunciados que no son directivas; y que se emplean cuando la evidencia indica que no existe un beneficio o daño neto aparente, o cuando no está claro el balance entre los beneficios y los riesgos/cargas. Los tres tipos de enunciados en su totalidad pueden ser sustentados por evidencia con cualquier grado de fortaleza. Las evidencias con una fortaleza de Grado A que sustenta una Recomendación Contundente o Moderada indican que puede aplicarse el enunciado a la mayoría de los pacientes en la mayor parte de las circunstancias; y que es improbable que la investigación futura modifique la confianza. Las evidencias con una fortaleza de Grado B como sustento de una Recomendación Contundente o Moderada indican que puede aplicarse el enunciado a la mayoría de los pacientes en la mayoría de las circunstancias, pero que una mejor evidencia podría modificar la confianza. Las evidencias con una fortaleza de Grado C como sustento de una Recomendación Contundente o Moderada indican que puede aplicarse el enunciado a la mayoría de los pacientes en la mayoría de las circunstancias, pero que es probable que una mejor evidencia modifique la confianza. Las evidencias con una fortaleza de Grado C se utilizan solamente en raras ocasiones como sustento de una Recomendación Contundente. Las Recomendaciones Condicionales también pueden ser sustentadas por evidencia con cualquier grado de contundencia. Cuando la fortaleza de la evidencia es de Grado A, el enunciado indica que los beneficios y riesgos/cargas parecen estar equilibrados, que la mejor acción depende de las circunstancias del paciente; y que es improbable que la investigación futura modifique la confianza. Cuando se utiliza la evidencia con una contundencia de Grado B, los beneficios y los riesgos/cargas se presentan equilibrados, la mejor acción a tomarse también depende de las circunstancias de los pacientes individuales; y una mejor evidencia podría modificar la confianza. Cuando se utiliza la evidencia con una contundencia de Grado C, existe incertidumbre con respecto al equilibrio entre los beneficios y los riesgos/cargas, las estrategias alternativas serían igualmente razonables; y es probable que una mejor evidencia modifique la confianza.

Cuando aparecen vacíos en la evidencia, el Panel proporciona orientación en la forma de Principios Clínicos u Opinión de Expertos, alcanzándose el consenso utilizando una técnica de Delphi modificada si emergían diferencias de opiniones³  . Un Principio Clínico es un enunciado acerca de un componente de la atención clínica en donde existe un amplio acuerdo entre los urólogos u otros médicos, para el cual puede o no puede haber evidencia disponible en la literatura médica. La Opinión de Expertos se refiere a un enunciado, al cual se arribó mediante un consenso del Panel, que está basado en el entrenamiento clínico de sus integrantes, su experiencia, su conocimiento y su entendimiento, para el cual no existe evidencia.

Proceso. El Panel para el Cáncer de Próstata Localizado fue creado en el año 2014 por el Área de Educación e Investigación de la Asociación Urológica Americana (AUA, the American Urological Association Education and Research, Inc.). El Comité de Guías para la Práctica (PGC, Practice Guidelines Committee) de la AUA seleccionó al Presidente del Panel, quien a su vez designó al Vicepresidente.  En un proceso colaborativo, los miembros adicionales del Panel incluyendo a integrantes de la Sociedad Americana de Radio-Oncología (ASTRO, American Society for Radiation Oncology), la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO, American Society of Clinical Oncology) y la Sociedad de Oncología Urológica (SUO, Society of Urologic Oncology), con experticia específica en esta área, fueron nominados y aprobados por el Comité de Guías para la Práctica (PGC, Practice Guidelines Committee). La AUA condujo un proceso detallado de revisión por pares. El borrador del documento de la guía fue distribuido a revisores pares. El Panel revisó y conversó acerca de todos los comentarios enviados; y revisó el borrador tantas veces fue necesario. Una vez finalizada, la guía fue enviada al PGC y al Consejo de Ciencia y Calidad (Science & Quality Council) para su aprobación. Luego, el material fue enviado a las Juntas Directivas de las siguientes entidades: AUA, ASTRO y SUO para su aprobación final. Los miembros del Panel no recibieron ninguna remuneración por su trabajo.

ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO

Después de haber tomado una biopsia para el diagnóstico y que el estadiaje inicial apropiado ha demostrado la presencia de cáncer de próstata localizado (estadios clínicos T1-T2, N0 o NX, M0 o MX), la estratificación del riesgo para la severidad o agresividad del cáncer de próstata deberá incluir la medición de los niveles del PSA, el estadio clínico, un examen de tacto rectal (DRE, digital rectal examination), el Grupo de Grados y la cantidad de cáncer en la biopsia (esto es, el número de núcleos involucrados, el compromiso máximo de algún núcleo en forma aislada), la densidad del PSA y los estudios por imágenes. El Panel acordó que separar a los pacientes en un número limitado de grupos de riesgo sobre la base de estos factores, es simple y fácil de utilizar; y ello constituye la base para la toma de decisiones, teniendo valor clínico y práctico. La base del agrupamiento sobre la base del riesgo de acuerdo con el Panel es la asociación en los grupos originales de bajo, intermedio y alto riesgo, tal como lo propusieron D’Amico et al. en 1998⁴; y ello ha sido adoptado posteriormente por la Red Nacional Especializada en Cáncer (NCCN, National Comprehensive Cancer Network).⁵ Hemos aumentado aún más los criterios de D’Amico subcategorizando al grupo de bajo riesgo en muy bajo y bajo riesgo, sobre la base de criterios análogos a aquellos que fueron propuestos por primera vez por Epstein y que fueron adaptados por la NCCN; y el grupo de riesgo intermedio es subcategorizado en riesgo intermedio favorable y desfavorable, sobre la base de la distinción actual entre el Grado y Grupo 2 (Puntaje de Gleason = 3+4) contra el Grado y Grupo 3 (puntaje de Gleason = 4+3), tal como ha sido recientemente adoptado por la Organización Mundial de la Salud, combinado con la consideración del criterio que señala un nivel del PSA mayor o menor de 10 ng/mL, un criterio que ha sido validado para determinar las diferencias en los resultados en numerosos estudios clínicos (Tabla 3). Una base racional práctica para la estratificación del manejo con estos grupos de riesgo centrales es que se les utilice ampliamente en la práctica contemporánea; y están basados en criterios (PSA, DRE, puntaje de Gleason o Grado y Grupo) que han sido la base para la elegibilidad o la estratificación del riesgo en estudios clínicos randomizados y en estudios multicéntricos prospectivos que constituyen la base de las recomendaciones de la guía.

El grupo de muy bajo riesgo fue adoptado sobre la base de la identificación inicial por Epstein et al.⁶ , la cual indica que los varones con el riesgo más bajo de tener un cáncer significativo (definido como de 0.2 cm³) fueron aquellos con 2 o menos núcleos positivos, con ningún núcleo con >50% de compromiso, puntaje Gleason 3 + 3/Grado y Grupo 1 y una densidad del PSA <0.15 ng/mL/cc. Desde entonces, múltiples estudios han utilizado esta definición que muestra que estos varones tienen una evolución muy favorable, con una baja probabilidad de tener una patología adversa en la cirugía y una tasa baja de enfermedad metastásica cuando se manejan con vigilancia activa.^7,8 Entendiendo que estos resultados se derivaron en gran parte de biopsias tomadas en sextantes, mientras que las biopsias de núcleo ampliado representan a la vasta mayoría de las biopsias en la práctica clínica actual, el Panel adoptó el concepto que señala que no más de dos de seis núcleos positivos representan que no más de un tercio de los núcleos deberán ser positivos. Ello concuerda con el puntaje para la Evaluación del Riesgo de Cáncer de Próstata (CAPRA, Cancer of the Prostate Risk Assessment), en donde los pacientes con un 34% o más de núcleos positivos tienen un mayor riesgo.⁹ En lo que respecta al número de núcleos, ha habido una mayor adopción de biopsias dirigidas en los años recientes, a menudo utilizando la tecnología de las imágenes por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging). Como tal, no es infrecuente tener una biopsia sistemática de núcleos extendidos agregando dos o más biopsias dirigidas. El Panel estuvo muy de acuerdo en que las biopsias dirigidas no deberán incluirse en el porcentaje total de núcleos positivos al definir los grupos de riesgo. En otras palabras, si un varón es sometido a una biopsia sistemática de 12 núcleos que encuentra 4 núcleos positivos (1/3 de los núcleos) y una biopsia dirigida con 3 núcleos, todos positivos, el paciente deberá considerarse como de muy bajo riesgo (4/12 núcleos positivos, no 7/15 núcleos positivos), asumiendo que cumple con todos los demás criterios para definir un bajo riesgo y suponiendo que la biopsia dirigida fue en el mismo lugar en donde se tomó una de las biopsias sistemáticas. Si la biopsia dirigida estaba fuera de la ubicación de una biopsia sistemática, entonces se deberá contar como un núcleo adicional. En este escenario, el paciente tendría 5/13 núcleos positivos y sería considerado como de bajo riesgo, pero no de muy bajo riesgo. Cabe señalar que, si bien la agrupación de muy bajo riesgo fue diseñada originalmente para detectar a los varones con una elevada probabilidad de desarrollar tumores insignificantes, definidos como <0.2 cc³, el Panel reconoce que la definición de un tumor insignificante es difícil de establecer. Como tal, una lesión >0.2 cc³ detectada en un estudio por imágenes no significa en sí misma que un paciente no pueda ser de muy bajo riesgo si, de otro modo, éste cumple con los criterios de muy bajo riesgo. Dado que se trata de un área en rápida evolución, el Panel reconoce que la definición de muy bajo riesgo en la era de la obtención de imágenes altamente precisas puede necesitar ser reevaluada en el futuro.

Se define al grupo de riesgo intermedio con los bien establecidos criterios de D’Amico en cuanto al grado y los niveles del PSA (por ejemplo, Gleason 6 si el valor del PSA es 10-20; o Gleason 7 si el nivel del PSA es <20), con una actualización del DRE cuando sea necesario, en una forma consistente con las recomendaciones de la NCCN; y se categoriza al estadio cT2c como de riesgo intermedio que no es de alto riesgo (a menos que el puntaje de Gleason de alto riesgo esté presente o si el valor del PSA fuera mayor de 20).¹⁰ El Panel determinó que para facilitar las decisiones en el manejo, sería prudente incorporal a las categorizaciones contemporáneas de “Grupo y Grado” (“Grade Group”) (Gleason 6 = Grupo de Grado 1; Gleason 3+4 = Grupo de Grado 2; puntaje de Gleason en 4+3 = Grupo de Grado 3; puntaje de Gleason en 4+4 = Grupo de Grado 4; y puntaje de Gleason en 4+5 = Grupo de Grado 5) que han sido recientemente validados y respaldados por la Academia Americana y Canadiense de Patología (USCAP, United States and Canadian Academy of Pathology) y la Organización Mundial de la Salud (OMS), como la base para la subdivisión del grupo de riesgo intermedio en las categorías de “favorable” y “desfavorable” (Tabla 3).^11,13 Concordantemente, el Panel ha definido a los pacientes de riesgo intermedio favorable como aquellos que tienen cánceres del Grupo y Grado 2 y niveles del PSA <10 ng/mL, mientras que el riesgo intermedio desfavorable incluye a los varones con un cáncer de Grupo y Grado 2 con valores del PSA = 10-20, o a cualquiera del Grupo y Grado 3 con un nivel del PSA <20 (Tabla 3).

Alternativamente, se ha propuesto que los varones con más de una característica de riesgo desfavorable (Grupo y Grado 2, cT2b-c, PSA 10-20 ng/mL, o >50% núcleos positivos), deberá ser considerado como desfavorable.¹⁰ La evidencia que señala que tener >50% núcleos positivos tiene una validez pronóstica consistente es menos contundente en comparación con la evidencia que sustenta la distinción entre el Grupo y Grado 2 y el Grupo y Grado 3, o la evidencia de tener resultados diferentes sobre la base de valores del PSA menores o mayores de 10 ng/mL; en consecuencia, el Panel optó por no incluir el porcentaje de biopsias con núcleos positivos en la subcategorización de los cánceres de riesgo intermedio. Similarmente, hubo preocupación de que en el escenario inusual de un varón con enfermedad cT2b o cT2c y un nivel de PSA entre 10 y 20 ng/mL; pero, en el caso del Grupo y Grado 1, ello tampoco representaría un riesgo desfavorable, aunque ello también requiere validación formal en estudios futuros. Como tal, se definió al riesgo intermedio desfavorable como de Grupo y Grado 3 o de Grupo y Grado 2; y un valor del PSA entre 10 y 20 ng/mL; y con estadios clínicos cT2b o cT2c.

TABLA 3: Estratificación del Riesgo para el Cáncer de Próstata Localizado

El Panel no subestratificó a los pacientes de alto riesgo en alto riesgo y muy bajo riesgo (tal como lo había propuesto la NCCN). La base racional para no subestratficar aún más a los varones de alto riesgo no está basada en las diferencias en los resultados, sino más bien porque la falta de utilidad clínica como un contexto para las decisiones acerca de las opciones para el tratamiento por lo general es similar entre los varones de alto riesgo y de muy alto riesgo. Sin embargo, el Panel mantuvo la distinción entre el muy bajo riesgo y el bajo riesgo, puesto que ello posee utilidad clínica en términos del manejo óptimo para estos varones.

Finalmente, el Panel reconoce que también pueden utilizarse nomogramas para predecir el riesgo de ocurrencia de diversos resultados clínicamente relevantes. De estos, ha surgido el puntaje de la Evaluación del Riesgo del Cáncer de Próstata (CAPRA, Cancer of the Prostate Risk Assessment) como un sistema de calificación bien validado y empleado a menudo, aunque aún tiene que ser ampliamente incorporado en el diseño de los estudios clínicos.^9,14 Si bien el Panel reconoce que los nomogramas poseen ventajas en términos de la precisión, existe una falta de consenso con respecto al mejor nomograma y acerca de cuál resultado debiera medirse.

II. TOMA COMPARTIDA DE DECISIONES (SDM, SHARED DECISION MAKING)

1. La consejería dirigida hacia los pacientes para seleccionar una estrategia de manejo para el cáncer de próstata localizado deberá incorporar la toma compartida de decisiones y considerar en una forma explícita la severidad del cáncer (categoría de riesgo), los valores y las preferencias de los pacientes, la expectativa de vida, los síntomas generales funcionales y genitourinarios previos al tratamiento, el estado funcional esperado para después del tratamiento; y el potencial para un tratamiento de salvataje. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado A)

El tratamiento del cáncer de próstata es una decisión médica compleja. En casi todos los casos, no existe una elección de un único mejor tratamiento con respecto a los resultados oncológicos o los efectos colaterales. La selección del tratamiento deberá considerar a los factores del paciente, del tumor y los relacionados con el tratamiento. Sin embargo, a menudo no se presenta a los varones sometidos a tratamiento por un cáncer de próstata una descripción completa de todas las opciones para el tratamiento y de todos los efectos colaterales; hasta a una cuarta parte de los varones no se les pregunta acerca de sus preferencias para el tratamiento. ¹⁵  Es un consenso del Panel señalar que los médicos deberán comprometerse a plenitud en la SDM, permitiendo que los valores de los pacientes influyan en tal decisión.

La SDM es un proceso colaborativo para la toma de decisiones entre los pacientes y sus médicos. La SDM es especialmente relevante en la discusión acerca del tratamiento del cáncer de próstata, debido a que tales decisiones involucran a múltiples opciones clínicamente aceptadas; y la relación entre riesgos y beneficios es incierta, equivalente, o “sensible a las preferencias” (esto es, depende del valor que un paciente individual le asigne).^17,17 La SDM apunta a mejorar la calidad de las decisiones médicas al ayudar a los pacientes a elegir opciones consistentes con sus propios valores y en concordancia con la mejor evidencia científica disponible.^18,21 Los estudios randomizados y controlados (RCT, randomized controlled trials) que comparan a la SDM contra el manejo de rutina han demostrado que los pacientes involucrados en una SDM tienen un mejor entendimiento, tienen expectativas más realistas, participan más activamente en el proceso de manejo; y arriban con mayor frecuencia a decisiones alineadas con sus preferencias personales.^{17, 18} El Instituto de Medicina (Institute of Medicine) y la Asociación Urológica Americana (AUA, American Urology Association) han articulado en conjunto un apoyo contundente para el uso de la SDM en las decisiones complejas, tales como el tratamiento para el cáncer de próstata localizado.^{23, 22}

2. Deberá darse consejería a los pacientes con cáncer de próstata acerca de la importancia de los comportamientos o factores de riesgo modificables relacionados con la salud, tales como el hábito de fumar y la obesidad. (Opinión de Expertos)

Si bien la edad es un factor de riesgo bien establecido para el cáncer de próstata, ahora existe información clara que muestra que otros factores relacionados con el paciente, típicamente considerados como el hábito de fumar y un elevado Índice de Masa Corporal (BMI, Body Mass Index), se correlacionan con la mortalidad por el cáncer de próstata.^{24, 25}  Más aun, estos componentes también son factores de riesgo para la mortalidad por cualquier causa. En ese sentido, se recomienda encarecidamente a los clínicos que utilicen el momento del diagnóstico de cáncer de próstata como un “momento de aprendizaje” para aconsejar a los pacientes sobre la pérdida de peso y abandonar el hábito de fumar. En lo que respecta a los pacientes tratados quirúrgicamente; en general, el tabaquismo, la edad avanzada y la obesidad aumentan el riesgo de complicaciones en el perioperatorio, incluyendo al sangrado, las infecciones y la trombosis venosa profunda en cirugías no prostáticas.^{26, 28}  Como se han observado resultados similares en otras áreas de la literatura urológica, no existe razón para creer que estos factores no contribuyen con la morbilidad perioperatoria del cáncer de próstata.²⁹Otro factor vinculado a los malos resultados es la fragilidad. Dos estudios recientes que evaluaron a pacientes sometidos a cirugía urológica encontraron que un mayor índice de fragilidad se asoció con un riesgo significativamente mayor de complicaciones.^{29, 30} Similarmente, otro estudio encontró que un menor estado funcional (esto es, parcialmente o totalmente dependiente contra independiente) estuvo asociado con una mayor riesgo para desarrollar complicaciones, particularmente aquellas de los Grados IV o V según Clavien.³¹ En consecuencia, deberá evaluarse la expectativa de vida en todos los varones antes de decidir un tratamiento apropiado para el cáncer de próstata.

Sin embargo, si bien estos factores aumentan el riesgo de ocurrencia de complicaciones quirúrgicas generales, el grado en el cual éstos impactan en la morbilidad relacionada con el tratamiento del cáncer de próstata es menos claro. Un estudio multicéntrico prospectivo realizado en 1,201 sobrevivientes de cáncer de próstata tratados con prostatectomía radical o radioterapia reportó una asociación independiente entre la obesidad y una vitalidad reducida o una función androgénica disminuida, pero no en otros aspectos de la calidad de vida relacionada con la salud (QoL, quality of life), tales como la función urinaria o sexual.³² Como la obesidad está correlacionada con una mayor agresividad del cáncer de próstata, se desconoce si esta peor función androgénica se encuentra independientemente relacionada con la obesidad o si está mediada por una mayor necesidad de terapia hormonal en los varones obesos debido a su enfermedad más agresiva. Similarmente, otro estudio prospectivo encontró que la obesidad estuvo asociada con una peor vitalidad antes del tratamiento,³³ lo cual tuvo un impacto negativo en la calidad de vida relacionada con la salud después del tratamiento. En lo que respecta al hábito de fumar, existen datos limitados que relacionan el hábito de fumar con los resultados específicos del tratamiento. Sin embargo, como el hábito de fumar en general está asociado con una función eréctil deficiente y con problemas urinarios, es lógico pensar que dicha práctica puede hacer que la recuperación de estos factores después del tratamiento sea más problemática.

En resumen, existe una fuerte evidencia circunstancial que señala que el hábito de fumar y la obesidad pueden tener un impacto adverso en los resultados de la terapia en los varones sometidos a tratamiento del cáncer de próstata. Dadas estas preocupaciones, el Panel considera que deberá informarse a los pacientes acerca de los riesgos. Adicionalmente, el Panel estuvo de acuerdo en que a la mayoría de los pacientes deberá ofrecérseles la oportunidad de posponer la terapia por unos cuantos meses, a fin de darles tiempo para perder peso o dejar de fumar, apuntando a reducir estos riesgos perioperatorios en tanto en cuanto ello no afecte significativamente el control del cáncer.

3. Los médicos deberán estimular a los pacientes para que – siempre que sea posible – consulten con diferentes especialistas en el manejo del cáncer de próstata (por ejemplo, urología y especialistas en radioterapia u oncología médica o con ambos), a fin de promover una toma compartida de decisiones. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado B)

Un paciente que decide acerca del tratamiento para el cáncer de próstata localizado a menudo tiene muchas opciones. Incluso elegir entre las opciones de tratamiento comunes puede ser abrumador para un paciente recién diagnosticado. Las diversas opciones en evolución también hacen que sea menos probable que cualquier médico individual tenga experiencia personal y conocimiento actual de todas las modalidades terapéuticas. Más aun, los estudios sugieren que los profesionales pueden tener sesgos (conscientes y subconscientes, financieros y no financieros) a favor y en contra de ciertas estrategias para el manejo.³⁴ Se ha observado que tanto los urólogos como los oncólogos especialistas en radioterapia recomiendan el tratamiento que ofrecen en su práctica.^{35, 36} Estas observaciones son preocupantes, puesto que las decisiones sobre el tratamiento del cáncer de próstata deberán ser concordantes con las preferencias de los pacientes. Los profesionales de la salud pueden combatir los efectos de dichos sesgos en la selección del tratamiento involucrando al paciente en la SDM. Adicionalmente, los pacientes podrán comprender mejor las opciones de tratamiento disponibles consultando a múltiples profesionales expertos en las modalidades de tratamiento específicas y relevantes para el caso particular del paciente. Las consultas con múltiples profesionales de la salud, especialmente en los equipos que incluyen un oncólogo médico, en una sola sede en el mismo día, podrán beneficiar al paciente al estimular la SDM y mitigar los posibles efectos del sesgo por parte del médico.^{37, 39}  Adicionalmente, incluir a los médicos de atención primaria en la discusión del tratamiento podrá ayudar a los pacientes a tomar una decisión de acuerdo con sus preferencias.⁴⁰

4. Una toma compartida de decisiones que sea efectiva en el manejo del cáncer de próstata requiere que los médicos informen a los pacientes acerca de la morbilidad o los efectos colaterales inmediatos y en el largo plazo del tratamiento o de las opciones para el manejo que se hayan propuesto. (Principio Clínico)

Cada una de las estrategias de manejo inicial para el cáncer de próstata localizado tiene un patrón típico de efectos secundarios, los cuales frecuentemente son diferentes de los de otros tratamientos. Para el paciente debidamente informado, estos perfiles de efectos secundarios pueden determinar la selección del tratamiento. Sin embargo, los pacientes a menudo no son informados de estos efectos secundarios con suficiente detalle, lo cual impide una SDM efectiva y puede llevar a una elección de tratamiento discordante de las preferencias del paciente.²³

La vigilancia activa no tiene un efecto inmediato sobre la función urinaria, intestinal o sexual. Por cierto, a lo largo del tiempo, la vigilancia activa preserva la calidad de vida en comparación con los tratamientos quirúrgicos y de radiación durante un tiempo hasta que uno de esos tratamientos se torne necesario.⁴¹ Sin embargo, los pacientes que eligen a la vigilancia activa como estrategia de manejo inicial pueden esperar observar una declinación en la función urinaria, intestinal y sexual a lo largo del tiempo; y algunos hombres pueden experimentar ansiedad con respecto a diferir el manejo definitivo.^{42, 44} Los cambios en la función urinaria y sexual son una parte normal del envejecimiento en estos hombres. Existe información contradictoria con respecto a la posibilidad de que las biopsias en serie puedan asociarse con disminuciones aceleradas en estos dominios.^{45, 46} Sin embargo, se sabe que los síntomas urinarios obstructivos antes del diagnóstico son peores en los pacientes que optan por una vigilancia activa en comparación con aquellos que eligen la cirugía.⁴⁷  Tomando todo en cuenta, entre el 50 y el 73% de los hombres que eligen la vigilancia activa como una estrategia de manejo inicial la han discontinuado para el año 10.^{7,48, 49} 

Los pacientes que eligen una terapia definitiva tienen más probabilidades para desarrollar efectos colaterales inmediatos. Los pacientes que van a cirugía pueden experimentar sangrado, infección y dolor en el periodo inmediato; y luego experimentar disfunción eréctil, incontinencia urinaria, estenosis uretral y (muy raramente) problemas intestinales. El riesgo de mortalidad perioperatoria por la cirugía del cáncer de próstata es <0.1% en la mayoría de las series.^{32,50, 51} Es posible que ocurran los mismos efectos colaterales observados después de la cirugía con los abordajes de radioterapia, aunque los problemas intestinales son más comunes; y los efectos secundarios sexuales y de la continencia toman mucho más tiempo para desarrollarse. En general, la prostatectomía radical causa más disfunción eréctil temprana (preservar el nervio es mejor que no preservar el nervio) y más incontinencia urinaria en comparación con el tratamiento con radiación,32^{, 52} aunque la disfunción eréctil y las molestias urinarias por más allá de dos a cinco años pueden ser similares entre la cirugía y la radiación.^{43, 44, 53} El tratamiento con radiación causa más irritación urinaria (la braquiterapia más que la radiación con haces externos)³²; y modestamente más efectos secundarios gastrointestinales en comparación con la prostatectomía radical.^{44, 52}

El tratamiento con radiación puede estar asociado con un riesgo muy pequeño pero aumentado para desarrollar un cáncer secundario, específicamente cáncer de vejiga y cáncer rectal. Se ha reportado que la incidencia sospechada de los segundos cánceres primarios inducidos por radiación afecta entre el 1 y el 3% de los pacientes en los años posteriores al tratamiento.^{54, 55}  Sin embargo, el aumento absoluto en el riesgo probablemente es pequeño; y los estudios publicados son difíciles de interpretar debido a la presencia de factores distorsionantes no controlados. La radioterapia con haces externos está asociada con cánceres rectales secundarios (30 casos por 100,000 personas-años de seguimiento; o 0.03% de los pacientes seguidos durante 10 años). La braquiterapia puede tener un riesgo ligeramente menor para desarrollar cánceres rectales secundarios en comparación con la radiación de haces externos (6 casos por 100,000 personas-años).

5. Los médicos deberán informar a los pacientes acerca de los ensayos clínicos apropiados; y estimularles para que consideren su participación en tales investigaciones, sobre la base de la elegibilidad y el acceso. (Opinión de Expertos)

Las opciones para el tratamiento se pueden caracterizar como estándares y como de investigación (ensayos clínicos). En general, las terapias estándar poseen una eficacia demostrada y sus riesgos han sido determinados en estudios prospectivos. Existen muchos tipos de ensayos clínicos que incluyen investigaciones que evalúan terapias sistémicas, quirúrgicas o de radiación novedosas, nuevos enfoques para las terapias aprobadas, estudios sobre dispositivos y ensayos que se centran en la calidad de vida y otros resultados de los pacientes. Todos los estudios clínicos incluyen objetivos específicos con un plan estadístico predeterminado. Los Comités de Revisión Institucional (IRB, Institutional Review Boards) aprueban todos los estudios clínicos y los formatos de consentimiento de los pacientes; y todos los pacientes deberán firmar los consentimientos para participar en los estudios.

En los pacientes apropiados (esto es, en aquellos con una buena condición de desempeño, sin problemas médicos activos), se deberán considerar las opciones de participar en estudios clínicos; y las opciones de ensayos se deberán discutir con los pacientes como parte del proceso de SDM. Los estudios clínicos están enumerados de acuerdo con sus diagnósticos y fases en la página web Clinicaltrials.gov.

III. OPCIONES PARA EL MANEJO DE ACUERDO CON LA SEVERIDAD DEL CÁNCER/GRUPO DE RIESGO

Las opciones para el manejo en el cáncer de próstata localizado, estratificadas de acuerdo con los grupos de riesgo para la severidad de la enfermedad, se resumen en la Tabla 4, sobre la base del nivel de evidencia y la fortaleza de la recomendación. A continuación, se presentan las guías específicas para la selección de las opciones de manejo para cada grupo de riesgo en el cáncer de próstata localizado y la evidencia de sustento para tales recomendaciones:

ENFERMEDAD DE MUY BAJO RIESGO/BAJO RIESGO

Muy Bajo Riesgo: PSA <10 ng/mL Y Grado y Grupo 1 Y estadio clínico T1-T2a Y <34% de núcleos de biopsia positivos Y ningún núcleo con un compromiso >50%; Y densidad del PSA <0.15 ng/mL/cc

Bajo Riesgo: PSA <10 ng/mL Y Grado y Grupo 1 Y estadio clínico T1-T2a

6. Los médicos no deberán solicitar una tomografía computarizada abdómino-pélvica o estudios (scan) óseos de rutina en el estadiaje de los pacientes con cáncer de próstata asintomático de muy bajo o bajo riesgo. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado C)

La evidencia no sustenta el uso de los estudios en mención para hacer el estadiaje del cáncer de próstata de muy bajo riesgo/bajo riesgo recién diagnosticado. Es muy improbable que una tomografía computarizada proporcione información que lleve a la acción en los varones con cáncer de próstata de muy bajo riesgo/bajo riesgo. Del mismo modo, los estudios (scan) óseos por lo general son innecesarios en los pacientes con cáncer de próstata recién diagnosticado y con un riesgo favorable (PSA <20.0 ng/mL y un Grado y Grupo 1; o PSA<10 ng/mL y Grado y Grupo 2, Tabla 3); a menos que la historia del paciente o el examen clínico sugieran que hay compromiso por la enfermedad en los huesos.^{56, 57} 

7. Los médicos deberán recomendar a la vigilancia activa como la mejor opción disponible de manejo para los pacientes con cáncer de próstata de muy bajo riesgo. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado A)

Múltiples estudios han demostrado que la mortalidad global y la específica por el cáncer de próstata parece ser mayor en los varones con puntajes de Gleason más elevados al inicio. ^58-61 Mientras que la enfermedad en el estadio Gleason 6 puede tener anormalidades genéticas y genómicas con un potencial para generar metástasis (aunque no está claro si ello es clínicamente significativo), existe evidencia substancial que indica que la mayoría de los pacientes con cáncer de próstata en el estadio Gleason 6 poseen un potencial limitado para desarrollar metástasis o carecen de dicho potencial; y ello entonces no representa una amenaza para la vida del paciente.^{62, 63} La mayoría de los cánceres con un patrón Gleason 3 carecen de las aberraciones genéticas características asociadas con malignidad. Los pacientes de muy bajo riesgo se encuentran en un menor riesgo de albergar un cáncer oculto de alto grado en comparación con aquellos que se encuentran en un estadio Gleason 6 de mayor volumen. Una baja densidad del PSA y un número pequeño de núcleos involucrados están asociados – ambos – con un menor riesgo de tener enfermedad de alto riesgo al mismo tiempo.
Los estudios de seguimiento a largo plazo realizados en pacientes de muy bajo riesgo que fueron manejados inicialmente con una vigilancia activa han demostrado una tasa de progresión a la metástasis que fue <1% a 15 años.^{7, 64, 65} Los estudios indican que la calidad de vida de los varones que fueron sometidos a vigilancia es superior a la de aquellos que fueron tratados con cirugía o radioterapia.⁵² La continencia y la función eréctil son mejores en los varones sometidos a vigilancia en comparación con aquellos que son sometidos a un tratamiento, aunque ambas características declinan como parte natural del envejecimiento.
Aparte de la progresión de la enfermedad, un riesgo mayor de someterse a una vigilancia activa son las consecuencias de tomar biopsias seriadas. Se recomienda realizar estos procedimientos a intervalos de tres a cinco años después de la biopsia confirmatoria inicial.^{7, 66} Las biopsias están asociadas con riesgos para desarrollar infección y sangrado, así como con mayores tasas de disfunción eréctil. Los riesgos de tomar biopsias seriadas en la salud y en la calidad de vida, particularmente si se realizan a intervalos infrecuentes, son considerablemente menores con respecto a los riesgos a largo plazo de la cirugía y la radioterapia.
Existe un pequeño subgrupo de varones que encuentran que la idea de vivir con un cáncer de próstata no tratado es muy generadora de ansiedad; y ellos no desean permanecer bajo vigilancia.⁴²
En consecuencia, los pacientes con cáncer de próstata de muy bajo riesgo en la mayoría de los casos no requieren tratamiento; y deberán someterse a una vigilancia activa como su opción recomendada para el manejo.

8. Los médicos deberán recomendar a la vigilancia activa como la opción de manejo preferible para la mayoría de los pacientes con cáncer de próstata localizado y de bajo riesgo. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado B)

En la actualidad existe evidencia suficiente que señala que la mayoría de los varones con cáncer de próstata localizado y de bajo riesgo deberán ser manejados inicialmente mediante una vigilancia activa, sin importar su expectativa de vida. Tales varones con enfermedad de más bajo riesgo tienen menores probabilidades, tanto de mortalidad global como de progresión de la enfermedad.^58-,59,60,61 Mientras que la historia natural de la vigilancia activa es incierta y continúa siendo mejor definida, existe evidencia que señala que el riesgo de finalmente morir a causa del cáncer de próstata en los varones de bajo riesgo sometidos a una vigilancia activa es bajo. Del mismo modo, el riesgo para que ocurran metástasis es bajo, aunque aún no se conocen los resultados de la vigilancia activa en un muy largo plazo. Más aún, si bien es improbable que la vigilancia activa pueda llevar a mejores resultados oncológicos en comparación con el tratamiento activo, está claro que todos los tratamientos para el cáncer de próstata poseen efectos colaterales potenciales. Ello se encuentra en un marcado contraste con la vigilancia activa, en donde los riesgos están relacionados con tomar biopsias repetidamente y con la enfermedad de mayor riesgo oculta que haya podido ser pasada por alto, mas no con el tratamiento en sí. En consecuencia, dado el bajo riesgo de progresión a enfermedad metastásica estando bajo vigilancia, conjuntamente con los beneficios en la calidad de vida, la vigilancia activa es el manejo preferido para la mayoría de los varones de bajo riesgo. La historia natural de la vigilancia activa para los varones de bajo riesgo (en oposición con los varones con un muy bajo riesgo) es menos clara, en parte debido a las limitaciones inherentes en las muestras tomadas en las biopsias y los estudios por imágenes actualmente disponibles, aunque ello aun parece ser bastante favorable. El Panel reconoce que los varones con enfermedad de mayor volumen (esto es, con >50% de los núcleos positivos o con lesiones de mayor tamaño observadas en los estudios por imágenes), aunque todavía son de bajo riesgo, pueden ser mejor manejados con un tratamiento activo. Sin embargo, al igual que con todas las decisiones para el tratamiento en el cáncer de próstata, la SDM es clave.

9. Los médicos podrán ofrecer un tratamiento definitivo (esto es, una prostatectomía radical o radioterapia) a los pacientes con cáncer de próstata seleccionados y de bajo riesgo con enfermedad localizada que puedan tener una alta probabilidad de progresión estando en vigilancia activa. (Recomendación Condicional; Nivel de la Evidencia: Grado B)

La vigilancia active en la enfermedad de bajo riesgo reduce el sobretratamiento en el cáncer de próstata. Sin embargo, algunos pacientes con enfermedad de bajo riesgo pueden tener un mayor riesgo para desarrollar progresión clínica estando en vigilancia activa y podrán beneficiarse de un tratamiento definitivo en el momento del diagnóstico. Este tratamiento definitivo podrá ser en la forma de una prostatectomía radical o radioterapia, con resultados equivalentes, tal como se describe en otras partes de la presente guía. Los tratamientos con cirugía y radiación no mejoran la sobrevida a 10 años de seguimiento en comparación con una vigilancia activa para los pacientes con enfermedad precoz, pero se ha encontrado que reducen la progresión y el desarrollo de enfermedad metastásica, tal como se ha demostrado en el Estudio de Intervención contra Observación en el Cáncer de Próstata (PIVOT, Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial) (10% contra 5%) y en el estudio de Evaluación de la Próstata para el Tratamiento del Cancer (ProtecT, Prostate Testing for Cancer Treatment trial) (6% contra 2%).^{50, 51} La base racional para elegir un tratamiento definitivo en los varones de bajo riesgo está basada en el hecho que aun los varones con enfermedad de bajo riesgo enfrentan una pequeña probabilidad para desarrollar metástasis o de mortalidad específica por cáncer de próstata estando en vigilancia activa, con información proveniente de estudios a largo plazo que encuentra que esta ocurrencia está en alrededor de un 3%.⁶⁶ Si bien esta cifra está basada en una combinación de pacientes de bajo riesgo y de riesgo intermedio, deberá observarse que ocurren metástasis aun en pacientes de bajo riesgo, tal como se ha evidenciado con los resultados de los estudios PIVOT y ProtecT, aunque con bajas frecuencias. Deberá informarse a los pacientes acerca de los intercambios potenciales entre el tratamiento inmediato y la vigilancia activa. En los estudios PIVOT y ProtecT, un 20% y un 50%, respectivamente, de los pacientes que comenzaron con una vigilancia activa recibieron tratamiento dentro de un periodo de 10 años.^{50, 51} Estos pacientes probablemente albergaban enfermedad de mayor grado en el momento del diagnóstico; y la identificación de las variables asociadas con la progresión puede disminuir la probabilidad de que estos varones pierdan su ventana de oportunidad para una cura. Los predictores clínicos para un mayor riesgo de tener enfermedad de mayor grado o de reclasificación de una biopsia subsecuente incluyen a los siguientes: densidad del PSA >0.15, obesidad, determinada por el Índice de Masa Corporal, ser de raza afroamericana; y tener un cáncer extenso Gleason 6 en biopsias de próstata obtenidas en forma sistemática.^67-72Los varones con una historia familiar de un cáncer de próstata agresivo caracterizado por la aparición precoz de metástasis no podrán ser candidatos ideales para una vigilancia activa aun cuando se presenten con enfermedad de bajo riesgo; y deberá informárseles cuidadosamente acerca de la incertidumbre diagnóstica de la biopsia y de la progresión. Un análisis reciente de la cohorte Canary para la Vigilancia Activa del Cáncer de Próstata (Canary Prostate Cancer Active Surveillance cohort) identificó que los pacientes con un Índice de Masa Corporal >35 Kg/m² tenían un riesgo tres veces mayor de reclasificación de su enfermedad a un grado de mayor riesgo en la primera biopsia de vigilancia. Los varones con una densidad del PSA >0.15 ng/mL tienen un riesgo dos veces mayor de ir a una reclasificación en la primera biopsia.⁶⁷

Los varones afroamericanos tienen una mayor frecuencia de ir a reclasificación en comparación con los varones de raza caucásica que se encuentran bajo vigilancia activa, así como una mayor frecuencia de patología adversa en la prostatectomía radical cuando se elige dicho procedimiento como tratamiento definitivo.^{73, 74} Ello es cierto para los pacientes de alto riesgo; y deberá ponderarse dicho riesgo único en su género al decidir entre las opciones para el tratamiento.

Si bien la reclasificación no siempre indica que se requiere un tratamiento definitivo, deberá conversarse acerca de la posibilidad de progresión en un corto plazo con todos los varones que estén considerando someterse a vigilancia activa. El empleo de los estudios de imágenes por resonancia magnética en una modalidad multiparamétrica (mpMRI, multiparametric magnetic resonance imaging) ha aumentado la especificidad del diagnóstico; y deberá considerarse en algún momento en la evaluación de los varones que estén pensando en someterse a una vigilancia activa.

10. Los médicos no deberán agregar una terapia de deprivación de andrógenos (ADT, androgen deprivation therapy) a la radioterapia para el cáncer de próstata de bajo riesgo y localizado, con la excepción de reducir el tamaño de la próstata para una braquiterapia. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado B)

En el estudio 9408 del Grupo de Terapia con Radiación en Oncología (RTOG, radiation therapy oncology group), en el cual se asignó en forma randomizada a 1,979 pacientes para recibir una terapia con radiación de haces externos (EBRT, external beam radiation therapy) con cuatro meses de ADT contra no recibir ADT; y que tuvieron una mediana de seguimiento durante 9.1 años, no mejoró la tasa de sobrevida global con la adición de una ADT en el análisis de subgrupos realizado en 685 pacientes de bajo riesgo.⁷⁵ No existe ningún estudio randomizado que sustente un beneficio en la sobrevida con la adición de una ADT a la radioterapia en el cáncer de bajo riesgo. Puede emplearse una ADT para reducir el tamaño de la próstata a fin de permitir una braquiterapia con una mejor dosimetría, pero ello puede causar disfunción sexual en el corto plazo y otros efectos colaterales asociados.

11. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo que estén considerando ser sometidos a criocirugía de la glándula en su integridad, que los efectos colaterales consecuentes son considerables y que no se ha demostrado un beneficio en la sobrevida en comparación con la vigilancia activa. (Recomendación Condicional; Nivel de la Evidencia: Grado C)

Como la mayoría de los varones con enfermedad de bajo riesgo tienen resultados favorables con la vigilancia activa, no está claro si la criocirugía mejora los resultados de la sobrevida. Un estudio randomizado que comparó a la EBRT contra la criocirugía en pacientes con cáncer de próstata primariamente de riesgo intermedio y de alto riesgo reportó valores similares de la sobrevida global actuarial y en la sobrevida específica de la enfermedad.⁷⁶ En ambos grupos de tratamiento se utilizó seis meses de ADT en el preoperatorio. No existen estudios prospectivos randomizados o comparativos referentes a la criocirugía contra la vigilancia activa en una cohorte de bajo riesgo.

Es improbable que la criocirugía de la glándula en su integridad pueda proporcionar una calidad de vida comparable como manejo preferido para la mayoría de los varones de bajo riesgo. La disfunción eréctil deberá ser un resultado esperado para los pacientes que mantienen su potencia (sexual). Una revisión de la literatura del año 2009 concluyó que la mayoría de los pacientes (80-90%) deberán esperar la ocurrencia de disfunción eréctil después de una criocirugía de la glándula en su integridad; y que no deberá ofrecerse esta opción de tratamiento a los pacientes que desean la preservación de su potencia.⁷⁷

Al igual que con todos los tratamientos, también deberá informarse a los pacientes que estén considerando someterse a criocirugía acerca de los riesgos de resultados adversos a nivel urinario y en la función intestinal. La retención urinaria después de la criocirugía puede persistir durante unas cuantas semanas; y se maneja mejor con un catéter uretral o suprapúbico. Un desprendimiento de la uretra en el verumontanum, en donde el catéter que calienta la uretra no haga contacto completo con la aposición de la mucosa puede dar como resultado síntomas irritativos molestosos temporales a inicios del periodo de recuperación.

12. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo que estén considerando ser sometidos a una terapia focal o ultrasonido dirigido de alta intensidad (HIFU, high intensity focused ultrasound) que estas intervenciones no son opciones estándar para el manejo, porque hace falta tener evidencia comparativa de los resultados. (Opinión de Expertos)

Como la mayoría de los varones con enfermedad de bajo riesgo tienen resultados favorables con una vigilancia activa, no está claro si la terapia focal o el HIFU mejoran los resultados de la sobrevida o si proporcionan una calidad de vida comparable como manejo preferido para la mayoría de los varones de bajo riesgo. Hacen falta estudios randomizados prospectivos o comparativos entre el HIFU y la vigilancia activa o contra otras modalidades de tratamiento. Los resultados oncológicos a cinco años que han sido publicados son variables y son atribuibles a la falta de consenso en los criterios objetivos para establecer una respuesta.⁷⁸ El Panel se encuentra esperando los resultados de estudios clínicos comparativos bien diseñados para definir el papel apropiado de esta tecnología en el manejo del cáncer de próstata de bajo riesgo. El Panel también reconoce que existe un interés creciente en un tratamiento parcial de la próstata (por ejemplo, una terapia focal), tanto por parte de los pacientes como de los médicos. Las ventajas teóricas incluyen una menor morbilidad en comparación con el tratamiento de la glándula en su integridad. Sin embargo, esto es con la desventaja potencial de dejar un cáncer no detectado y no tratado. En un grupo de varones en un alto riesgo para sobretratamiento; y conjuntamente con la falta de resultados oncológicos a largo plazo con la terapia focal, el Panel percibió que era prematuro en este momento considerar un tratamiento parcial de la próstata en un contexto por fuera de un estudio clínico.

13. Los médicos deberán recomendar observación o espera cautelosa para los varones con cáncer de próstata localizado, de bajo riesgo y una expectativa de vida ≤5 años. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado B)

Los varones con una expectativa de vida ≤5 años no se benefician del tamizaje,⁷⁹ el diagnóstico o el tratamiento del cáncer de próstata. El tratamiento del cáncer de próstata no mejora la sobrevida a cinco años de seguimiento.⁵¹ Los pacientes diagnosticados con enfermedad de bajo riesgo y con una expectativa de vida limitada deberán seguir con una espera cautelosa (watchful waiting). A diferencia de la vigilancia activa, la espera cautelosa conlleva un intento paliativo y no agresivo; y no involucra una monitorización rutinaria del cáncer, incluyendo a las biopsias. Con esta espera cautelosa, se ofrece tratamientos para aliviar los síntomas citados a los pacientes que desarrollan una progresión sintomática del cáncer de próstata.

Es difícil hacer una determinación precisa de la expectativa de vida de un varón sobre la base de la edad y las comorbilidades.⁸⁰ Los métodos disponibles para determinar la expectativa de vida incluyen a la predicción clínica, los modelos de predicción y las calculadoras públicamente disponibles (por ejemplo, https://www.ssa.gov/OACT/population/longevity.html). Puede evaluarse la expectativa de vida conjuntamente con el médico de atención primaria del paciente en cuestión, para determinar la toma de una decisión compartida referente a la vigilancia.

Los médicos deberán incluir a la estimación de la expectativa de vida en la conversación con el paciente y con su familia, apuntando a desarrollar planes de tratamiento racionales para el paciente individual.

14. En la mayoría de los pacientes con cáncer de próstata localizado y de bajo riesgo, los biomarcadores genómicos en base a tejidos no han demostrado tener un papel claro en la selección de los candidatos para ser sometidos a una vigilancia activa (Opinión de Expertos)

Las cohortes prospectivas de vigilancia activa ahora incluyen a >10,000 pacientes; y miles de ellos han sido seguidos durante >10 años. Los parámetros clínicos (por ejemplo, PSA, densidad del PSA, magnitud de la enfermedad en la biopsia, raza, estadio T) permiten hacer la estratificación del riesgo de la presencia de enfermedad coexistente de mayor grado. La monitorización de los pacientes de bajo riesgo bajo vigilancia está asociada con un bajo riesgo de mortalidad específica por cáncer de próstata. En consecuencia, para la mayoría de los pacientes el beneficio de un biomarcador para estratificarlos en mayor detalle de acuerdo con el riesgo de progresión es modesto.

Sin embargo, pacientes seleccionados, particularmente aquellos cuyos factores de riesgo sugieren que se encuentran por encima del riesgo promedio para desarrollar enfermedad de mayor grado, podrán beneficiarse de las pruebas de genómica. Existen dos beneficios potenciales: la tranquilidad para los pacientes con un puntaje favorable en el riesgo genómico porque es probable que el manejo conservador sea seguro; y la identificación más temprana de aquellos que se encuentren en riesgo para desarrollar progresión de la enfermedad y que están bajo una vigilancia activa, pudiendo ellos beneficiarse del tratamiento.

Hasta la publicación del presente documento, las tres pruebas genéticas resumidas a continuación han sido aprobadas por la Administración de Alimentos y Drogas (FDA, Food and Drug Administration) para los varones con cáncer de próstata. Ninguna de estas pruebas ha sido validada como promotora de un beneficio substancial en la población sometida a una vigilancia activa.

Clasificador Genómico (GC, Genomic Classifier): Este es un clasificador genómico de 22 marcadores, basado en la expresión del ácido ribonucleico (ARN). El GC tuvo un valor predictivo independiente en el análisis de múltiples variables para predecir la ocurrencia de metástasis después de una prostatectomía, con una razón de riesgos (HR, hazard ratio) de 1.5 por cada incremento de 10 por ciento en el puntaje;⁸¹ y estos resultados fueron validados en dos cohortes de prostatectomía separadas.^{82, 83} Un puntaje elevado en la biopsia está asociado con un mayor riesgo para que la ocurrencia de metástasis (HR, 1.7 por cada aumento de 10% en el puntaje).^{84, 85}

Puntaje Genómico de la Próstata (GPS, Genomic Prostate Score): Esta prueba incorpora 12 genes del cáncer que representan cuatro vías biológicas en la oncogénesis del cáncer de próstata: la vía del receptor de andrógenos, la organización celular, la respuesta del estroma y la proliferación. Un aumento de 20 puntos en el GPS está asociado con un riesgo aumentado – con significancia estadística – para que ocurra enfermedad de alto grado y/o enfermedad no confinada al órgano (razón de probabilidades [OR, odds ratio]: 1.9, intervalo de confianza [IC] al 95%: 1.3-2.9).^{86, 88}

Progresión del Ciclo Celular (CCP, Cell Cycle Progression): Esta prueba analiza 31 genes relacionados con el ciclo celular y 15 genes constitutivos (housekeeping) mediante una reacción en cadena de polimerasa cuantitativa en tiempo real (RT-PCR, real time polymerase chain reaction).

El Grupo Trasatlántico de la Próstata (Transatlantic Prostate Group) examinó los puntajes de la progresión del ciclo celular (CCP, cell cycle progression) utilizando biopsias con aguja de una cohorte de pacientes con cáncer de próstata que fueron manejados conservadoramente en Gran Bretaña.⁸⁹En esta cohorte, la cual incluyó a 349 varones que fueron manejados sin un tratamiento primario, la incidencia acumulativa de la mortalidad aumentó en los que tuvieron puntajes CCP >2 (19% de la población) en comparación con aquellos que tuvieron puntajes CCP más bajos. No se pudo diferenciar la evolución de los pacientes en aquellos que tuvieron puntajes CCP más bajos. La HR para morir a causa de cáncer de próstata fue 1.7 por cada unidad de aumento en el puntaje CCP hasta 10 o con enfermedad de alto riesgo según la escala de Evaluación del Riesgo de Cáncer de Próstata (CAPRA, Cancer of the Prostate Risk Assessment).⁹⁰

ENFERMEDAD DE RIESGO INTERMEDIO

Riesgo Intermedio: PSA 10-<20 ng/mL O Grado y Grupo 2-3 O estadio clínico T2b-c

• Favorable: Grado y Grupo 1 (con PSA 10-<20) O Grado y Grupo 2 (con PSA<10)
• Desfavorable: Grado y Grupo 2 (con PSA 10-<20 o estadio clínico T2b-c) O Grado y Grupo 3 (con PSA <20)  

15. Los médicos deberán considerar realizar el estadiaje de los pacientes con cáncer de próstata localizado con riesgo desfavorable-intermedio, con imágenes en sección transversal (tomografía computarizada [CT, computed tomography] o imágenes por resonancia magnética [MRI, magnetic resonance imaging]) y un estudio (scan) óseo. (Opinión de Expertos)

La probabilidad de que ocurran metástasis en el momento del diagnóstico de un cáncer de próstata localizado está asociada con la clasificación del riesgo.⁹¹ La presencia de metástasis aumenta con el estadio del tumor e influye en las opciones para el tratamiento. Las recomendaciones iniciales en el estadiaje son las guías con el objetivo de reducir o eliminar el uso rutinario de estudios por imágenes en los varones en un bajo riesgo para desarrollar metástasis; y de realizar estudios por imágenes en lugares comunes de metástasis en los varones que se hallan en un riesgo máximo para desarrollar esta complicación. Las localizaciones más comunes son las siguientes: los ganglios linfáticos pélvicos/retroperitoneales y los huesos. Localizaciones menos comunes de las metástasis incluyen a los pulmones y el hígado; sin embargo, las metástasis en estas últimas localizaciones a menudo se observan en los estadios avanzados de la enfermedad, con variantes poco comunes, tales como a células pequeñas. Para los varones con un cáncer de próstata de riesgo intermedio, el Panel no recomiendahacer estudios por imágenes como rutina en el momento del diagnóstico en todos los pacientes. El Panel recomienda hacer el estadiaje de las metástasis en los varones con dos o más de las siguientes características – un ganglio palpable en el examen de tacto rectal (estadio T2b/c), Gleason 7 (3+4 o 4+3) o PSA >10.

El tipo de estudio por imágenes realizado puede variar de acuerdo con las preferencias del médico y su disponibilidad, pero la prueba deberá evaluar los ganglios linfáticos pélvicos/retroperitoneales con imágenes en sección transversal y los huesos con una centelleografía ósea (^99mTc-MDP [difosfonato de metileno, methylene diphosphonate]).⁹² Los estudios en sección transversal recomendados son las imágenes por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) de la próstata o de la pelvis, o una tomografía computarizada (CT, computed tomography) del abdomen/pelvis. Existen ventajas y desventajas relativas asociadas con la MRI y la CT. Las MRI de la próstata proporcionan imágenes más precisas de la glándula prostática; y no tienen una exposición asociada a la radiación en comparación con la CT; sin embargo, una MRI de la próstata, de alta calidad, no podrá estar disponible en todas las sedes.⁹³ Los estudios óseos con tecnecio han sido una herramienta de larga data para la evaluación del cáncer de próstata. Se está disponiendo ahora de imágenes más sensibles de los huesos, incluyendo a los estudios óseos con 18F-fluoruro de sodio en tomografía de emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/CT [positron emission tomography]), las imágenes de PSMA-PET (Antígeno de Membrana Específico de la Próstata [Prostate-Specific Membrane Antigen]); y una MRI corporal total.^{94, 95} En la actualidad, solamente el estudio de PET/CT con 18F-fluoruro de sodio está aprobado por la FDA. Si bien estas modalidades diagnósticas de siguiente generación son utilizadas rutinariamente fuera de los Estados Unidos, debido a problemas de desarrollos y reembolsos, no se encuentran rutinariamente disponibles en los Estados Unidos; y no se recomiendan como rutina para realizar el estadiaje en el momento actual.

Para el cáncer de próstata de riesgo intermedio, las recomendaciones del Panel para las imágenes iniciales varían en algo de las recomendaciones emitidas por las entidades Red Nacional Especializada en Cáncer (NCCN, National Comprehensive Cancer Network) y el Colegio Americano de Radiología (ACR, American College of Radiology). La NCCN determina las recomendaciones para hacer el estadiaje en los varones con una expectativa de vida >5 años o con enfermedad sintomática; y recomienda efectuar un estudio (scan) óseo en la enfermedad en un estadio T2 y niveles del PSA >10 y una CT si el estadio es T2; y tiene un nomograma con las probabilidades para un compromiso ganglionar >10%. El ACR utiliza un lenguaje descriptivo; y para el cáncer de próstata de riesgo intermedio recomienda que “usualmente se realice” un estudio de MRI de la pelvis; y que una CT y un estudio óseo “pueden” realizarse.⁹² La recomendación de este Panel, sobre la base de opiniones de expertos, es que se consideren los estudios por imágenes si están presentes dos o más factores de riesgo; y ello no incluye los cálculos de nomogramas.

16. Los médicos deberán recomendar realizar una prostatectomía radical más una terapia de deprivación de andrógenos (ADT, androgen deprivation therapy) como opciones de tratamiento estándar para los pacientes con cáncer de próstata localizado y de riesgo intermedio. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado A)

Dos RCT han evaluado a la sobrevida global y a la sobrevida específica del cáncer de próstata en varones que han sido sometidos a una prostatectomía radical en comparación con una espera cautelosa u observación: el Estudio del Grupo Escandinavo Número 4 sobre Cáncer de Próstata (SPCG-4, Scandinavian Prostate Cancer Group Study Number 4)⁹⁶ y el Estudio sobre Observación contra Intervención en el Cáncer de Próstata (PIVOT, Prostate Cancer Intervention versus Observation Trial).⁵¹ El trabajo SPCG-4 proporcionó evidencia que sustenta el contexto de la enfermedad de riesgo intermedio, debido a que aun cuando no se preespecificó hacer análisis de subgrupos centrándose en el subgrupo de riesgo intermedio definido para estas guías, la mayoría de los participantes en la investigación tuvieron cáncer de próstata con un riesgo intermedio, tal como se evidenció con lo siguiente: a) un puntaje Gleason 7 en la biopsia, o b) un estadio clínico T2, o c) niveles del PSA >10 ng/mL en el enrolamiento. El estudio SPCG-4 demostró una mayor sobrevida global y una mayor sobrevida específica para el cáncer de próstata en los pacientes que fueron asignados en forma randomizada para ser sometidos a una prostatectomía radical, a 10 años de seguimiento. En la citada investigación, se observó que el riesgo relativo para morir después de la cirugía se redujo a 0.62 (intervalo de confianza [IC] al 95%: 0.44 a 0.87, p= 0.01), con una disminución de la incidencia acumulativa de morir por el cáncer de próstata, de 20.7% a 14.6% a quince años.

El trabajo PIVOT es el único estudio randomizado y controlado que ha incluido análisis previamente especificados para evaluar las diferencias en la sobrevida estratificadas de acuerdo con las categorías de riesgo del cáncer de próstata y considerando los niveles del PSA en el diagnóstico inicial. Los pacientes participantes en el estudio PIVOT predominantemente tuvieron enfermedad de bajo riesgo; y la citada investigación no tuvo el poder como para demostrar concluyentemente ausencia de inferioridad. Concordantemente, no hubo diferencias en la sobrevida global a lo largo de toda la cohorte del estudio (incluyendo a la combinación de los pacientes de bajo riesgo y de riesgo intermedio). Sin embargo, los análisis previamente especificados de los subgrupos demostraron una reducción en la mortalidad por el cáncer de próstata en los participantes del estudio PIVOT que tenían un cáncer de riesgo intermedio o niveles iniciales del PSA mayores de 10 ng/mL y que fueron sometidos a una prostatectomía radical. En el estudio en mención, se encontró que los varones que fueron asignados en forma randomizada para ser sometidos a cirugía tuvieron un menor riesgo de muerte por el cáncer de próstata o por el tratamiento (razón de riesgos [HR, hazard ratio]: 0.63, IC al 95%: 0.36 a 1.09, p= 0.09) con una reducción absoluta del riesgo que se estimó fue 2.6%. La cirugía estuvo asociada con una mejora en la mortalidad por todas las causas, primariamente en los pacientes con niveles de PSA mayores de 10 ng/mL (p= 0.04); y que posiblemente tuvieron cánceres de riesgo intermedio y de alto riesgo (p= 0.07).

Notablemente, los grupos de espera cautelosa y observación en los estudios SPCG-4 y PIVOT, respectivamente, no incluyeron a la monitorización o a la vigilancia con un intento de emplear una intervención definitiva retardada para criterios de progresión específicos, tal como es el principio fundamental que distingue a la vigilancia/manejo activos (en contraste a una espera cautelosa u observación). Se comparó a dicha vigilancia/manejo activos contra una prostatectomía radical en el estudio sobre la Evaluación de la Próstata en Busca de Cáncer para su tratamiento (ProtecT, Prostate Testing for Cancer and Treatment), el cual asignó en forma randomizada a los pacientes a ser sometidos a vigilancia, radioterapia con haces externos en combinación con una terapia hormonal, o a una prostatectomía radical.⁵⁰ Sin embargo, el estudio tuvo una preponderancia aun mayor de participantes de bajo riesgo en comparación con el estudio PIVOT. En los pacientes asignados en forma randomizada para ir a vigilancia, cerca de la mitad fueron sometidos a una intervención definitiva en algún momento durante los primeros 10 años de seguimiento. Se observó una diferencia no significativa en la sobrevida global o en la sobrevida específica para el cáncer de próstata a 10 años de seguimiento en el estudio ProtecT, pero no se realizó un análisis de los subgrupos de los pacientes de riesgo intermedio, limitando la relevancia del trabajo ProtecT con respecto a un posible beneficio en la sobrevida con la prostatectomía radical en un rosta de riesgo intermedio. Es interesante señalar que, a pesar de la preponderancia de la enfermedad de bajo riesgo en el estudio ProtecT, la progresión clínica del cáncer de próstata y las metástasis fueron significativamente menores en los pacientes asignados en forma randomizada a ser sometidos a una prostatectomía o a recibir radiación con una terapia hormonal en comparación con aquellos que fueron asignados en forma randomizada para ir a vigilancia.

Adicionalmente, uno de los primeros estudios randomizados y controlados sobre este tema; y con un bajo poder, el cual enroló a 97 varones, comparó a la prostatectomía radical contra la radioterapia, pero no encontró diferencias en la mortalidad o en la frecuencia de metástasis después de cinco años de seguimiento.⁹⁷

Una serie comparativa de resultados sobre la evolución de los pacientes, basada en información retrospectiva utilizando ajustes para la propensión o análisis instrumentales; y que comparó a la prostatectomía radical contra la radioterapia con haces externos y a la prostatectomía radical contra una braquiterapia en la próstata, ha sugerido una reducción en la mortalidad en los pacientes que fueron tratados con cirugía en comparación con la radioterapia con haces externos y contra la braquiterapia.^{59, 60, 98, 107} En el seguimiento de estas investigaciones individuales, Wallis et al. han publicado un meta-análisis de diecinueve estudios agrupados, con un total de 118,830 pacientes.¹⁰⁸ Esta investigación reportó que la sobrevida global y la sobrevida específica para el cáncer de próstata fueron mayores en los pacientes sometidos a cirugía. En particular, se halló el beneficio observado sin importar las categorías de riesgo, el régimen de radiación, el periodo de tiempo y la duración del seguimiento. Dicho estudio, si bien fue a gran escala, utiliza información obtenida en forma retrospectiva y puede estar sujeto a un sesgo significativo. No se ha validado o demostrado en una manera prospectiva la magnitud de este beneficio potencial, si lo hubiera, en algún RCT a gran escala, incluyendo al trabajo ProtecT.

17. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata y riesgo intermedio-favorable que pueden ser tratados solamente con radiación, pero que la evidencia de sustento para ello es menos contundente en comparación con la disponible para la combinación de radioterapia con una ADT (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado B)

Dos estudios randomizados sustentan la adición de una terapia de deprivación de andrógenos (ADT, androgen deprivation therapy) a la terapia de radiación con haces externos (EBRT, external beam radiation therapy) para el cáncer de próstata de riesgo intermedio. El estudio RTOG 9408 asignó en forma randomizada a 1,979 pacientes para que reciban una EBRT (66.6 Gy) con ADT durante cuatro meses, contra una no adición de ADT y tuvieron una mediana de seguimiento durante 9.1 años.⁷⁵ La sobrevida global a diez años mejoró con la ADT en el subgrupo de riesgo intermedio que incluyó a 1,068 pacientes, de un 54% a un 61% (p= 0.03). Un estudio a menor escala asignó en forma randomizada a 206 pacientes para que reciban 70 Gy de radiación con la adición de la ADT durante 6 meses contra no usar ADT.¹⁰⁹ En los pacientes que tuvieron poca o ninguna comorbilidad, la sobrevida global a 15 años mejoró con la ADT (31% contra 44%, p= 0.04).

Una advertencia a considerar en los estudios en mención es el empleo de dosis de radiación más bajas que ya no son consideradas como estándar en la actualidad. Por lo menos cuatro estudios randomizados han comparado a dosis más bajas de radiación (68-70 Gy) contra las dosis más elevadas que se utilizan actualmente.^{110, 113} Estos trabajos han llevado a la adopción de dosis más altas de radiación como el estándar actual en el tratamiento; y el beneficio de agregar una ADT a las dosis más altas de radiación actualmente empleadas es el tema de continua investigación. El estudio EORTC 22991 asignó en forma randomizada a 819 pacientes (75% fueron de riesgo intermedio) para que reciban RT (las dosis fluctuaron entre 70 a 78 Gy) en comparación con RT más una ADT;¹¹⁴ la ADT mejoró la sobrevida libre de progresión aun en los pacientes que recibieron la RT en una dosis de 78 Gy, pero los resultados globales de la sobrevida aún no están maduros.

No existen estudios randomizados que hayan demostrado un beneficio en la sobrevida con la adición de la ADT a una monoterapia con braquiterapia con tasas de dosis bajas o tasas de dosis altas; por tanto, no deberá agregarse una ADT a la braquiterapia, excepto para reducir el tamaño de la próstata, a fin de permitir la optimización de la dosimetría.

Existe un creciente reconocimiento señalando que el cáncer de próstata de riesgo intermedio representa un amplio grupo de pacientes con pronósticos variados; y un nuevo sistema de clasificación separa a los pacientes de riesgo intermedio en grupos desfavorable y favorable (tal como se definió en la Introducción).¹¹ Los pacientes con un riesgo intermedio desfavorable deberán ser considerados en forma especial para la adición de una ADT a la EBRT.

18. En pacientes seleccionados con cáncer de próstata localizado y de riesgo intermedio, los médicos podrán considerar otras opciones de tratamiento, tales como la criocirugía. (Recomendación Condicional; Nivel de la Evidencia: Grado C)

Las opciones de tratamiento empleadas para el tratamiento del cáncer de próstata de riesgo intermedio incluyen a la prostatectomía radical y a la radioterapia de haces externos. Sin embargo, la criocirugía puede ser apropiada, dependiendo de factores específicos de los pacientes, incluyendo a sus preferencias, sus comorbilidades y su expectativa de vida. La investigación comparativa referente a la efectividad que ha evaluado a la criocirugía para el cáncer de próstata localizado se ha limitado a un estudio randomizado y controlado y a varios estudios prospectivos o comparativos no randomizados.^{115, 117} 

Las terapias ablativas de la glándula en su integridad, tales como la criocirugía, pueden ser apropiadas para los pacientes con contraindicaciones para ser sometidos a terapias más tradicionales, tales como la prostatectomía o la radioterapia (por ejemplo, los pacientes médicamente inoperables que han recibido previamente radioterapia en la pelvis o los que tienen trastornos autoinmunes). La totalidad de estos abordajes para el manejo (observación/espera cautelosa, vigilancia activa, criocirugía) no tiene en la actualidad evidencia publicada prospectiva y comparativa para su aplicación de rutina en el manejo del cáncer de próstata de riesgo intermedio; y deberá informarse a los pacientes acerca de esta falta de evidencia comparativa durante las conversaciones acerca de la toma compartida de decisiones (SDM, shared decision making).

19. Podrá ofrecerse una vigilancia activa a pacientes con un cáncer de próstata localizado y de riesgo favorable-intermedio; sin embargo, deberá informarse a los pacientes que ello viene con un mayor riesgo para desarrollar metástasis en comparación con un tratamiento definitivo. (Recomendación Condicional; Nivel de la Evidencia: Grado C)

La vigilancia activa puede ser apropiada en pacientes seleccionados con enfermedad de riesgo intermedio que han seleccionado retrasar el tratamiento primario a fin de retardar la aparición de las toxicidades relacionadas con el tratamiento hasta la progresión del tumor. Los pacientes que estén considerando quedarse en la vigilancia podrán beneficiarse de una MRI y una biopsia dirigida. Si el estudio por imágenes en mención fuera negativo, o si la biopsia dirigida muestra solamente enfermedad Gleason 6, es probable que tengan un pronóstico favorable; y la vigilancia es una estrategia razonable. Sin embargo, deberá informarse a los pacientes que elijan pasar por una vigilancia activa, que ello conlleva un riesgo para desarrollar metástasis, tal como se ha demostrado en los estudios PIVOT y ProtecT.^{50, 51}

Existen diversos grupos de pacientes en estadio Gleason 7 que pueden ser candidatos favorables.¹¹⁸ Los pacientes con un cáncer de pequeño volumen en la biopsia y que tienen <10% de un patrón Gleason 4 pueden reflejar un aumento artificial en el estadiaje, debido a un corte tangencial de un acino Gleason 3, en cuyo caso no se observa el lumen y la impresión del patólogo es de un agrupamiento sólido de células (esto es, de mayor grado).^{119, 120} 

20. Los médicos deberán recomendar observación o una espera cautelosa para los varones con cáncer de próstata localizado y de riesgo intermedio que tengan una expectativa de vida ≤5 años. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado A)

La observación/espera cautelosa es un abordaje en el manejo del cáncer de próstata que no incluye hacer una vigilancia active con medición de los niveles del PSA/MRI/biopsia repetida de la próstata; y, por definición, tampoco incluye a las terapias para el cáncer de próstata tales como cirugía/radiación/deprivación de andrógenos. Se han realizado estudios randomizados que han comparado a la prostatectomía contra la observación.51^{, 52,} 96 El estudio SPCG-4 estuvo compuesto por los tumores no detectados en el tamizaje y demostró beneficios con la prostatectomía; el beneficio en la sobrevida se observó primariamente en los varones <65 años de edad.⁹⁶ El estudio PIVOT (40% fueron pacientes de bajo riesgo, 34% de riesgo intermedio y 25% fueron de alto riesgo) no demostró un beneficio de la prostatectomía en el grupo en su totalidad; sin embargo, un análisis de subgrupos realizado en los pacientes de riesgo intermedio si demostró beneficio (HR: 0.69).⁵¹ A cuatro años, la mortalidad fue idéntica en ambas cohortes. En consecuencia, es improbable que los pacientes con una expectativa de vida <5 años obtengan beneficios en la sobrevida con la prostatectomía.

Al elegir una terapia inicial para el cáncer de próstata localizado, es importante considerar el estado psicológico de los pacientes (competencia, ansiedad, depresión). Un análisis en las entidades SEER (Programa de Vigilancia. Epidemiología y Resultados Finales [Surveillance, Epidemiology, and End Results]) -Medicare demostró que los varones con depresión tuvieron una menor probabilidad de recibir una terapia definitiva (cirugía o radiación); y que los varones deprimidos también tuvieron una peor mortalidad global a lo largo de las clasificaciones para el riesgo en el cáncer de próstata (no específica para el cáncer de próstata).¹²¹ Los médicos deberán ser conscientes de los problemas de salud mental como una causa de disparidad en el tratamiento; y habrán de buscar un aporte multidisciplinario cuando ello sea apropiado.

21. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata de riesgo intermedio que estén considerando someterse a una terapia focal o a HIFU, que estas intervenciones no son opciones estándar para el tratamiento, debido a que hace falta evidencia comparativa de los resultados. (Opinión de Expertos)

El Panel reconoce que las nuevas terapias, incluyendo al HIFU y a la ablación focal de la próstata, que pueden proporcionar ventajas en la calidad de vida para los pacientes en comparación con la cirugía y la radioterapia. Sin embargo, no existen estudios randomizados prospectivos o investigaciones comparativas acerca de la efectividad que hayan sido valoradas contra los tratamientos habituales disponibles. Los resultados oncológicos a cinco años publicados con el HIFU son variables; y son atribuibles a la falta de consenso acerca de los criterios de respuesta objetiva.⁷⁸ El Panel espera los resultados de ensayos clínicos comparativos bien diseñados referentes al HIFU, para definir el papel apropiado de esta tecnología en el manejo del cáncer de próstata de riesgo intermedio.

El Panel también reconoce que existe un interés creciente en un tratamiento parcial de la próstata (por ejemplo, una terapia focal) tanto por parte de los pacientes como de los médicos. Las ventajas teóricas incluyen a la menor morbilidad en comparación con el tratamiento de la glándula en su integridad, aunque ello va con el costo potencial de dejar un cáncer no detectado y no tratado. Los reportes iniciales acerca de la terapia focal con un seguimiento a corto plazo sugieren una erradicación efectiva de la enfermedad en el área tratada en pacientes apropiadamente seleccionados. En los estudios en donde se realizó una biopsia guiada por ultrasonido transrectal del volumen o lado tratado de acuerdo con el protocolo, se identificó un cáncer clínicamente significativo en una minoría (<14%) de los pacientes.^{122, 124} Sin embargo, hace falta en la literatura información comparativa que evalúe a la terapia focal contra otros abordajes en el tratamiento, tales como la prostatectomía, radioterapia, observación o vigilancia activa.^{118, 125} El Panel recomienda que si se ofrece una terapia focal o HIFU como una modalidad alternativa para el tratamiento de un cáncer de próstata de riesgo intermedio, deberá ofrecerse preferiblemente dentro del contexto de un estudio clínico.

ENFERMEDAD DE ALTO RIESGO

Alto Riesgo: PSA >20 ng/mL O Grado y Grupo 4-5 O Estadio clínico >T3

22. Los médicos deberán realizar el estadiaje de los pacientes con cáncer de próstata localizado y de alto riesgo con imágenes en sección transversal (CT o MRI) y estudios óseos. (Principio Clínico)

Antes de la adopción masiva del tamizaje con la medición de los niveles del PSA, la mayoría de los casos incidentales de cáncer de próstata eran diagnosticados solamente en un estadio avanzado. Se pensaba que las opciones para el tratamiento, tales como la cirugía y la radiación eran solamente para beneficiar a los pacientes con enfermedad localizada, los cuales requieren un estudio por imágenes para efectuar el estadiaje en casi todos los pacientes antes del tratamiento. Sin embargo, en la actualidad, más de un 90% de los casos de cáncer de próstata son localizados, tornando obsoleta la necesidad de tomar estudios por imágenes de rutina para detectar metástasis con CT, MRI, o estudios óseos (bone scan).¹²⁶

Estudios previos demuestran que niveles del PSA <10 ng/mL tienen un valor predictivo negativo de 99.5% para encontrar hallazgos significativos en el estudio óseo; y <1% de los pacientes con niveles de PSA <20 ng/mL tienen estudios óseos o CT con resultados positivos.^127-131 A pesar de estos resultados y de las guías de larga data buscando que se frene el sobreuso de los estudios por imágenes, muchos pacientes aun pasan por estudios por imágenes inapropiados.¹²⁶ La información es limitada para otras pruebas en cuanto a detectar metástasis a distancia, tales como los siguientes: PET con fluciclovina, MRI corporal total, Naf PET, PET con colina/acetato y PSMA PET (antígeno prostático específico en la membrana [prostate specific membrane antigen]).¹³²  La investigación posterior podrá establecer la utilidad de estas modalidades, pero probablemente solo para los pacientes de alto riesgo. Una FDG-PET (PET con fluoro deoxiglucosa) estándar por lo general no es un estudio útil en este contexto.¹³³

23. Los médicos deberán recomendar que se realice una prostatectomía radical o radioterapia más una ADT como opciones estándar de tratamiento para los pacientes con cáncer de próstata localizado y de alto riesgo. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado A)

Los varones con enfermedad de alto riesgo tienen la mayor probabilidad para desarrollar metástasis y de morir por un cáncer de próstata. Existen dos estudios randomizados y prospectivos que sustentan a la prostatectomía radical como tratamiento de la enfermedad de alto riesgo. El estudio SPCG-4 comparó a la prostatectomía radical con la espera cautelosa.⁹⁶ A 15 años (de seguimiento) la mortalidad por todas las causas favoreció a la prostatectomía radical (46.1% contra 52.7%, RR: 0.75; IC al 95%: 0.61 a 0.92); y la mortalidad específica por el cáncer de próstata favoreció a la prostatectomía radical (14.6% contra 20.7%, RR: 0.62; IC al 95%: 0.44 a 0.87). Si bien el estudio PIVOT no demostró una ventaja en la sobrevida global con la cirugía, hubo una diferencia significativa en la frecuencia de las metástasis óseas en el seguimiento tanto a 10 años como a 12 años en el seguimiento, favoreciendo a los pacientes sometidos a una prostatectomía radical.⁵¹ Adicionalmente, en los varones con enfermedad de alto riesgo que tienen enfermedad de alto riesgo que son sometidos a cirugía, la tasa de mortalidad específica para el cáncer de próstata fue significativamente menor, 9.1% en comparación con 17.5% en el grupo que quedó en observación.

Para la radioterapia y la ADT, existen dos tipos de estudios que muestran eficacia. En primer lugar, la ADT y la radioterapia son superiores a la radioterapia como único tratamiento; y la ADT administrada por un periodo prolongado es superior a la ADT administrada en un periodo corto, aunque la duración de una ADT por un tiempo prolongado se mantiene bajo investigación.^{134- 136} En segundo término, la ADT y la radioterapia son superiores a la ADT administrada como único tratamiento; y, en consecuencia, se sugiere que la terapia local es importante aun en los pacientes que se encuentran en un alto riesgo para desarrollar enfermedad metastásica subclínica.^{137, 138}  Para los pacientes con cáncer de próstata de alto riesgo y que recibieron radioterapia con haces externos y una ADT, deberá ofrecerse a los pacientes elegibles un refuerzo de radioterapia (con tasas de dosis bajas o tasas de dosis altas).

24. Los médicos no deberán recomendar hacer una vigilancia activa para los pacientes con cáncer de próstata localizado y de alto riesgo. Una espera cautelosa deberá considerarse solamente en los varones asintomáticos y con una expectativa de vida limitada (≤5 años). (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado C)

El cáncer de próstata localizado y de alto riesgo deberá ser considerado como una enfermedad potencialmente letal. Albertsen et al. analizaron la información del Registro de Tumores de Connecticut (Connecticut Tumor Registry) correspondiente a varones con cáncer de próstata localizado que o no fueron tratados o que fueron tratados con una ADT retardada.¹³⁹ Los varones con tumores con puntajes de Gleason en 8-10 tuvieron una probabilidad de 60-87% de morir a causa del cáncer de próstata a unos 15 años del diagnóstico (dependiente de la edad). En consecuencia, deberá considerarse una espera cautelosa en el cáncer de próstata de alto riesgo solamente para los varones asintomáticos con una limitada expectativa de vida (<5 años).

Los estudios randomizados y controlados son de gran calidad, pero los resultados difieren, probablemente sobre la base de las características iniciales de los pacientes.51^{, 52, 96} El estudio PIVOT asignó en forma randomizada a varones con un cáncer de próstata localizado para ser sometidos a una prostatectomía o a quedarse en observación (21% fueron de alto riesgo).⁵¹ Para la cohorte en su totalidad a cuatro años, no hubo diferencias en la mortalidad por el cáncer de próstata. La mortalidad por el cáncer de próstata fue menor en los pacientes de alto riesgo en la cohorte sometida a una prostatectomía en comparación con los que se quedaron en observación (9.1% contra 17.5%, p= 0.04). En el estudio SPCG-4 (25% de los pacientes fueron de alto riesgo) la prostatectomía estuvo asociada con una menor mortalidad en todos los grupos, observándose el máximo beneficio en los varones más jóvenes (<65 años, riesgo relativo: 0.38). Si bien hacen falta resultados obtenidos en forma randomizada comparando a la radiación contra la observación, en una cohorte basada en la población, la mortalidad específica por el cáncer de próstata fue mayor en el grupo que se quedó en observación en comparación con los que recibieron radiación, en el subgrupo de varones con enfermedad de alto riesgo.¹⁴⁰La información disponible sustenta hacer una intervención activa (antes que vigilancia) en los varones con enfermedad de alto riesgo, a menos que se espere que un paciente fallezca por causas relacionadas dentro de un periodo de cinco años.

25. No se recomiendan los tratamientos de criocirugía, terapia focal y HIFU para los varones con cáncer de próstata localizado y de alto riesgo, por fuera de un ensayo clínico. (Opinión de Expertos)

Hace falta un estudio clínico randomizado que evalúe la eficacia de la criocirugía en comparación con la radioterapia o la prostatectomía radical para los pacientes con cáncer de próstata localizado y de alto riesgo. Se ha reportado un estudio clínico randomizado que demostró resultados oncológicos similares en el corto plazo con la EBRT en comparación con la criocirugía, primariamente para los pacientes con enfermedad de riesgo intermedio.⁷⁶ Un pequeño porcentaje tuvo características de alto riesgo (9% con un puntaje de Gleason ≥8, 18% con un estadio ≥ T3a, ninguno con niveles del PSA >20), pero no se proporcionó un análisis de subgrupos que sustente a la criocirugía para los pacientes con cáncer de próstata localizado y de alto riesgo. Otro estudio randomizado que comparó los resultados de una EBRT contra la criocirugía para pacientes primariamente con enfermedad de alto riesgo o localmente avanzada fue terminado tempranamente por fallas en el reclutamiento; y demostró una menor tasa de recurrencia bioquímica y libre de enfermedad a ocho años con la criocirugía (17% contra 59%).¹⁴¹ Hace falta información proveniente de estudios prospectivos y randomizados sobre la criocirugía para los varones con cáncer de próstata localizado y de alto riesgo.

No existen estudios randomizados y prospectivos o comparativos con resultados sobre la efectividad con el HIFU contra los tratamientos tradicionales disponibles. Los resultados oncológicos a cinco años que han sido publicados con el HIFU son variables y son atribuibles a la falta de consenso acerca de los criterios de respuesta objetiva.⁷⁸ El Panel espera los resultados de estudios clínicos comparativos bien diseñados sobre el HIFU, para definir el papel apropiado de esta tecnología en el manejo del cáncer de próstata de alto riesgo.

No existe un consenso para definir al paciente ideal a ser tratado con una terapia focal. Los enunciados de consenso identifican a los pacientes con un cáncer de próstata de bajo riesgo; y un tumor primario y solitario inequívoco que requiere una intervención es el candidato ideal para este abordaje bajo investigación.^{118, 124} Algunos investigadores han ampliado los criterios para incluir a los pacientes con enfermedad de riesgo intermedio y raramente a los de alto riesgo. Sin embargo, hace falta en la literatura información de origen comparativo que evalúe a la terapia focal contra otros abordajes de tratamiento para el cáncer de próstata de alto riesgo, tales como una prostatectomía o la radioterapia. El Panel recomienda que si se ofrecen criocirugía, terapia focal o HIFU como modalidades alternativas de tratamiento para el cáncer de próstata de alto riesgo, ello deberá hacerse solamente dentro del contexto de un estudio clínico.

26. Los médicos no deberán recomendar una ADT primaria para los pacientes con cáncer de próstata localizado y de alto riesgo, a menos que estos tengan una expectativa de vida limitada y síntomas locales. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado A)

Un estudio prospectivo y randomizado que comparó al inhibidor del receptor de andrógenos bicalutamida, administrado en una dosis de 150 mg contra placebo, no encontró diferencias significativas en la sobrevida global o en la sobrevida específica por cáncer de próstata en varones con un cáncer de próstata localizado.¹⁴² Varios estudios retrospectivos a gran escala que compararon a una ADT primaria contra no administrar una ADT no pudieron demostrar la sobrevida global a largo plazo o la sobrevida específica para la enfermedad en varones con un cáncer de próstata localizado.^{143 – 145}  En un estudio, hubo un riesgo ligeramente menor para la mortalidad por todas las causas en un subgrupo de alto riesgo tratado con una ADT primaria;¹⁴³ pero, en otro estudio, el pequeño beneficio estuvo restringido a la sobrevida específica para el cáncer de próstata y no a la sobrevida global en los varones con un cáncer pobremente diferenciado.¹⁴⁴ Los riesgos para la ocurrencia de eventos adversos serios asociados con una ADT y los elevados costos asociados con su empleo superan a los limitados beneficios, si los hubiere. En consecuencia, deberá utilizarse una ADT primaria solamente para aliviar los síntomas de la enfermedad, o para prevenir los síntomas inminentes asociados con la progresión de la enfermedad.

27. Los médicos podrán considerar referir para consejería genética a los pacientes (y a sus familias) con cáncer de próstata localizado y de alto riesgo y con una fuerte historia familiar de cánceres específicos (por ejemplo, mama, ovario, páncreas, otros tumores gastrointestinales, linfoma). (Opinión de Expertos)

La incidencia de las mutaciones en la línea germinal de los genes de reparación del ADN en el cáncer de próstata localizado es baja, con estimaciones de la presencia de BRCA2 en 1-2%;^{146, 147} y no se han emitido recomendaciones estándar para realizar un tamizaje/consejería genética para los pacientes con cáncer de próstata. Recientemente, se reportó que la incidencia de mutaciones somáticas en los genes para la reparación del ADN (por ejemplo, BRCA2, ATM) en el cáncer de próstata metastásico y resistente a la castración (mCRPC, metastatic castration-resistant prostate cancer) es 25%.¹⁴⁸ La incidencia de las mutaciones de la línea germinal en los genes de reparación del ADN en los varones con mCRPC es aproximadamente 10%.¹⁴⁹ Las mutaciones observadas fueron las siguientes: BRCA2 (44%), ATM (13%), CHEK2 (12%), BRCA1 (7%) y otras (1-4%). Los puntajes de Gleason elevados (8-10) y una historia familiar de cáncer (mama, ovario, páncreas, otros tumores gastrointestinales, linfoma) en los parientes de primer grado estuvieron asociados con mutaciones en los genes de reparación de la línea germinal del ADN en los pacientes con mCRPC. Una edad joven y una historia familiar de cáncer de próstata no estuvieron asociadas con las mutaciones en los genes de reparación de la línea germinal del ADN en las siete cohortes que fueron analizadas.

Los pacientes con cáncer de próstata localizado que se encuentran en un riesgo máximo para desarrollar mCRPC, podrán tener una mayor incidencia que la esperada en los reportes publicados de mutaciones en los genes de reparación del ADN de la línea germinal: deberá determinarse la incidencia, pero puede estar cerca de 5-8%. La presencia de mutaciones en los genes de reparación del ADN de la línea germinal posee implicaciones importantes para los pacientes con cáncer de próstata, en términos de una vigilancia general del cáncer y de las posibles decisiones futuras para el tratamiento del cáncer de próstata. Adicionalmente, la presencia de mutaciones en los genes de reparación del ADN de la línea germinal es de máxima importancia para los familiares en primer grado de los pacientes, debido al mayor riesgo para desarrollar un cáncer y por sus implicaciones en el tamizaje. El Panel recomienda que los clínicos tomen una historia familiar detallada de estos cánceres; y que consideren referir a los pacientes para un tamizaje genético y una consejería especializada para los varones con cáncer de próstata localizado y de alto riesgo, particularmente en el contexto de una historia familiar de pacientes de primer grado afectados por cánceres de mama, ovario, páncreas, otros cánceres gastrointestinales; y linfomas.

IV. ABORDAJES RECOMENDADOS Y DETALLES DE LAS OPCIONES ESPECÍFICAS PARA EL MANEJO

VIGILANCIA ACTIVA

28. Los pacientes con cáncer de próstata localizado que decidan ser sometidos a vigilancia activa deberán tener un estadiaje preciso de la enfermedad, incluyendo biopsias sistemáticas con guía de ultrasonido o de MRI. (Principio Clínico)

La precisión de los lugares programados para tomar una biopsia inicial de próstata depende de varios factores. La precisión de las muestras disminuye progresivamente con un creciente volumen de la próstata.¹⁵⁰  Adicionalmente, los niveles del PSA, la relación entre el PSA/total (% de PSA libre) y el examen de tacto rectal influyen en la tasa de detección.

Las modificaciones substanciales del abordaje original en forma de sextante han dado como resultado un esquema ampliado en las biopsias (definido como el patrón tradicional en sextante más por lo menos cuatro y hasta ocho muestras lateralmente dirigidas de la zona periférica) como una estrategia inicial para tomar las biopsias con fines diagnósticos.^150-,152 El esquema para las biopsias con 12 núcleos (el patrón en sextante más una toma de nuestras dirigida lateralmente de cada patrón en sextante) se ha convertido en el método más ampliamente aceptado. Algunos médicos también toman un núcleo de la zona de transición anterior en cada lado, puesto que es una localización común de los cánceres que son pasados por alto.¹⁵³

La biopsia ampliada posee una tasa de detección significativamente superior en comparación con la biopsia en un patrón de sextante.^{154, 155} El nomograma de Viena sugirió un número mínimo de núcleos (rango: 8–18), sobre la base de la edad de los pacientes, el volumen de la glándula y los niveles del PSA en el rango de 2–10 ng/mL, a fin de asegurar una certeza de 90% para la detección del cáncer.¹⁵⁶ La mayoría de los estudios sobre las biopsias iniciales han demostrado que tomar más de 12-15 núcleos no es beneficioso.^{157, 158} El consenso actual sustenta un esquema de biopsias ampliadas de 10 a 12 núcleos, con núcleos adicionales provenientes de áreas sospechosas de acuerdo con el examen de tacto rectal, la ultrasonografía transrectal (TRUS, transrectal ultrasonography), o una MRI.

Biopsia por Saturación en un Patrón Transperineal: En un intento por mejorar la detección de cánceres clínicamente significativos, se han desarrollado técnicas de mapeo de patrones transperineales, utilizando una parrilla externa de 5 mm.^{159, 160} En un estudio, la biopsia por mapeo tridimensional (3D) fue positiva para cáncer en solamente un 80% (144 de 180) de los pacientes con un cáncer previamente demostrado. Se demostró la presencia de enfermedad bilateral en un 61%; y se confirmó que un 19% tuvieron solo enfermedad unilateral. La tasa de falsos negativos fue 20%, aun con una agresiva técnica transperineal en los varones que se supo eras positivos para un cáncer en la biopsia inicial. Se favorece la detección de un cáncer en la parte anterior utilizando esta técnica.¹⁶⁰ Sin embargo, la biopsia basada en un patrón utiliza significativamente más recursos y es significativamente más invasiva. La biopsia con un patrón también tiene el riesgo de morbilidad relacionada con el procedimiento, incluyendo una frecuencia de 10% para la retención urinaria. Tomar un exceso de muestras también aumenta el potencial para diagnosticar un cáncer clínicamente no significativo. Ocurren cambios conformacionales durante los múltiples pasajes de la aguja; y una biopsia basada en un patrón aún puede involucrar errores del muestreo en tiempo real. Esta modalidad requiere anestesia y más recursos de patología. En consecuencia, las indicaciones para una biopsia transperineal por saturación y siguiendo un patrón siguen siendo limitadas, pero podría haber un papel para dicho procedimiento.

Biopsia Dirigida con una MRI: El desarrollo reciente de los estudios de imágenes por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) para el cáncer de próstata promete mejorar la identificación precoz de una enfermedad agresiva en los varones diagnosticados con cáncer de próstata de bajo riesgo que son candidatos para vigilancia. Estos varones podrán beneficiarse de una MRI y una biopsia dirigida; se espera que en alrededor de un 30% el estadio de la enfermedad progrese. En varias publicaciones recientes que comparan a las biopsias dirigidas contra las que se toman siguiendo un patrón, alrededor de un 10% de los varones con una MRI tuvieron un cáncer clínicamente activo.^{161 – 163}  Es controversial la necesidad de tomar biopsias confirmatorias en los candidatos a vigilancia con una MRI negativa. Probablemente ello deberá depender de otros factores de riesgo, incluyendo a la densidad del PSA, la raza y el volumen conocido de un cáncer Gleason 6.

Puede tomarse una biopsia dirigida utilizando un co-registro cognitivo, sistemas de biopsias dirigidas por fusión; o biopsias de la parte interna guiadas por una MRI. Cada una de estas modalidades tiene sus pros y contras. Las tres técnicas en su totalidad son aceptables.

Varias series a pequeña escala han sugerido que los hallazgos estables en la MRI multiparamétrica están asociados con la estabilidad en el puntaje de Gleason.¹⁶⁴  El atractivo de tomar MRI seriadas en los varones que están bajo vigilancia es que puede permitir una reducción segura del número de biopsias en el seguimiento. Sin embargo, aún está por validarse el papel de tomar MRI seriadas para monitorizar a los pacientes durante la vigilancia. Diversos autores han sugerido un intervalo de dos años entre las MRI en los varones que se encuentran bajo vigilancia.¹⁶⁵

El valor del examen de tacto rectal:¹⁶⁶ En un estudio sobre el tamizaje del cáncer de próstata realizado en 36,000 varones, muchos cánceres detectados con un examen de tacto rectal fueron clínicamente importantes en aquellos con un nivel de PSA <4.0 ng/mL. Un seis por ciento de los pacientes (n= 2,233) fueron sometidos a una prostatectomía radical; y 303 (14%) fueron diagnosticados solamente con el examen de tacto rectal. De los cánceres detectados solamente con la prueba en mención, 60 (20%) no estuvieron confinados al órgano; y 56 (20%) tuvieron un puntaje de Gleason ≥7. Los cánceres con un puntaje de Gleason ≥7 que fueron detectados con niveles de PSA <1.0, 1.0–2.0, 2.0–3.0 y 3.0–4.0 ng/mL estuvieron presentes en un 10%, 22%, 14%, y un 35% de los casos, respectivamente.

En las series de vigilancia, se identifica que un 3-5% de los pacientes tienen progresión de la enfermedad sobre la base del examen de tacto rectal. Si bien ello está limitado por la naturaleza subjetiva de dicho examen, el tacto rectal sigue siendo una parte importante de la evaluación de los varones que se encuentran bajo vigilancia.

29. Los pacientes con cáncer de próstata localizado que se encuentran en vigilancia activa deberán someterse a mediciones de los niveles del antígeno prostático específico (PSA, prostate specific antigen) y a exámenes de tacto rectal, ambos como rutina. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado B)

Para los pacientes que elijan una vigilancia activa como abordaje en su manejo, la vigilancia deberá incluir la medición de los niveles del PSA y el examen de tacto rectal con el fin de identificar a los pacientes en quienes pueda considerarse un tratamiento activo. En el estudio ProtecT, el cual mostró una sobrevida similar con la vigilancia activa en comparación con la radioterapia o la prostatectomía radical, los sujetos en el estudio fueron sometidos a mediciones regulares de los niveles del PSA y se les realizó exámenes de tacto rectal. Si bien no se ha establecido la frecuencia óptima de las mediciones del PSA y del examen de tacto rectal, en el estudio ProtecT, se recomendó hacer la medición de los niveles del PSA cada tres meses en el primer año, posteriormente cada tres a seis meses, haciéndose el examen de tacto rectal durante las visitas de seguimiento al consultorio de urología.⁵⁰

30. Deberá recomendarse a los pacientes con cáncer de próstata localizado que se encuentren bajo vigilancia activa para que se les tome una biopsia confirmatoria dentro de los dos primeros años y biopsias de vigilancia en adelante. (Principio Clínico)

La literatura publicada acerca de la vigilancia activa incluye a 23 estudios prospectivos. Los 11 estudios más grandes con un seguimiento prolongado abarcan aproximadamente a 5,000 varones; y se resumen en la Tabla 5.^7, 66^{,167- 175}

Los estudios contienen criterios de elegibilidad variables. Si bien cada uno fue diseñado para identificar a pacientes con pronósticos favorables; y, en consecuencia, son buenos candidatos para una vigilancia activa, los criterios clínicos aplicados en las diferentes sedes y en diferentes estudios varían. Cada una de las investigaciones incluye a un estadio clínico precoz, niveles séricos bajos del PSA y puntajes de Gleason consistentes con tumores bien diferenciados o moderadamente diferenciados. Más allá de estos tres componentes clave, varios incorporan el número y el porcentaje de núcleos positivos, la extensión del compromiso por el tumor dentro de un núcleo de una biopsia, la densidad del PSA y la cinética del mismo. Se ha reconocido a la densidad del PSA por muchos grupos como un biomarcador para la enfermedad de mayor riesgo. Una densidad del PSA <0.15 es un indicador de un fenotipo más benigno y de una enfermedad de bajo volumen.

Si bien ello no ha sido universalmente aceptado, diversas sedes recomiendan repetir la biopsia de la próstata antes de comprometerse en una vigilancia activa con el fin de identificar a los pacientes en quienes las biopsias iniciales puedan haberse pasado por alto características que indican un mayor riesgo. En la mayoría de los pacientes, es improbable que retardar esta biopsia por seis meses a un año tenga un impacto en los resultados a largo plazo, aun si se identificara posteriormente una enfermedad de mayor grado.

La heterogeneidad de los criterios de elegibilidad refleja una diferente tolerancia al riesgo entre los investigadores. En los centros con criterios más inclusivos, la ventaja potencial de la vigilancia supera lo que se piensa es un pequeño mayor riesgo de ocurrencia de metástasis mientras se está en vigilancia. En el estudio ProtecT, en donde un 25% de los pacientes asignados en forma randomizada tenían un rosta de riesgo intermedio o de alto riesgo, hubo un pequeño incremento en la progresión metastásica en el grupo de manejo expectante en comparación con los pacientes que fueron sometidos a un tratamiento radical, pero no hubo diferencias en la mortalidad por el cáncer de próstata. La mayor tasa de progresión probablemente reflejó la inclusión de pacientes de un mayor riesgo en la cohorte.⁵⁰ En contraste, oros centros solamente incluyen a pacientes de muy bajo riesgo de acuerdo con las guías de la NCCN (1-2 núcleos positivos, <50% de compromiso en los núcleos; y una densidad del PSA <0.15). Diversos análisis de decisión sugieren que se requeriría un aumento substancial en la mortalidad por el cáncer de próstata estando bajo vigilancia en comparación con una intervención radical antes de la vigilancia, perdiéndose el beneficio neto para los grupos de bajo riesgo y de riesgo intermedio.¹⁷⁶  Sin embargo, estos análisis están limitados por la incertidumbre inherente en estos modelos.

Las estrategias para la vigilancia en el seguimiento difieren, dependiendo de la sede del estudio. Si bien los parámetros clave disponibles para la monitorización incluyen a la medición de los niveles del OSA, el examen de tacto rectal y una biopsia de próstata repetida, ningún grupo ha definido los criterios apropiados como para desencadenar una intervención activa o intervalos de pruebas. La probabilidad de que una enfermedad de mayor grado sea diagnosticada con una biopsia durante la vigilancia activa está en 8-28 %.¹⁷⁷ Ello usualmente representa un componente de mayor grado del tumor original que no fue muestreado originalmente, antes que una progresión a una enfermedad de mayor grado. Los intervalos para las biopsias varían de uno a cinco años. En el Estudio Internacional de Vigilancia Activa e Investigación del Cáncer de Próstata (PRIAS, Prostate Cancer Research International Active Surveillance), un trabajo a gran escala, los varones son seguidos en forma prospectiva con una vigilancia activa y las biopsias de próstata repetidas son programadas a uno, cuatro y siete años después de la biopsia en donde se hizo el diagnóstico.¹⁶⁷ Las Guías actuales para el Manejo del Cáncer de Ontario (Cancer Care Ontario Guidelines),¹⁷⁸  las cuales también han sido adoptadas por la ASCO,¹⁷⁹ proponen la medición de los niveles del PSA cada 3-6 meses, un examen de tacto rectal cada año; y tomar biopsias sistemáticas dentro de 6 a 12 meses después de la biopsia en donde se hizo el diagnóstico; y luego cada 3 a 5 años hasta que el paciente sea ‘pasado’ a una espera cautelosa.

TABLA 5. Vigilancia Activa

31. Los médicos podrán considerar un estudio multiparamétrico de MRI de la próstata como componente de la vigilancia activa para los pacientes con un cáncer de próstata localizado (Opinión de Expertos)

Un estudio multiparamétrico de MRI (mpMRI) de la próstata es una prueba diagnóstica promisoria que puede mejorar la selección de los pacientes y que puede servir para mejorar la monitorización de los pacientes que se encuentran en una vigilancia activa.¹⁸⁰ La literatura reporta un alto valor predictivo negativo (82-95%) para la detección de un cáncer de próstata clínicamente significativo utilizando una mpMRI.¹⁸¹ En consecuencia, un resultado negativo en una MRI puede mejorar el enrolamiento y los resultados a largo plazo en los candidatos para pasar por una vigilancia activa al descartar la presencia de lesiones ocultas y confirmando que la presunción de una enfermedad de bajo riesgo realmente corresponde a un bajo riesgo. Una mpMRI también puede mejorar la retención de los pacientes en los programas de vigilancia activa al obviar la necesidad de tomar biopsias frecuentes y repetidas. Finalmente, la MRI parece ser de utilidad para detector enfermedad oculta y clínicamente significativa en los candidatos a pasar por una vigilancia activa cuya biopsia inicial haya demostrado enfermedad que solamente se encuentra en un estadio Gleason 6. De utilizarse, deberá tomarse la mpMRI en un equipo de MRI con un magneto de como mínimo 1.5 Tesla e incluir las imágenes ponderadas de difusión (DWI, diffusion weighted imaging) con un coeficiente de difusión aparente (ADC, apparent diffusion coefficient), imágenes ponderadas en T2 (T2W, T2-weighted); e imágenes mejoradas con un contraste dinámico intravenoso (DCE, dynamic intravenous contrast-enhanced).^{93, 181, 182} La interpretación y el reporte de la información de la mpMRI deberá ser realizada por un radiólogo experimentado en la interpretación de estudios de mpMRI de la próstata; y de conformidad con las guías descritas en el Sistema de Reporte de Imágenes e Información de la Próstata (PI-RADS, Prostate Imaging Reporting and Data System), versión 2.¹⁸³  Deberá observarse que una MRI como única modalidad no está en capacidad para detectar todos los tumores en estadio Gleason 7 o más, exponiendo potencialmente a un pequeño subgrupo de varones a que tengan una demora en el tratamiento de un cáncer de próstata clínicamente significativo. En la actualidad el Panel no recomienda el empleo de la mpMRI en lugar de una biopsia de próstata.

32. Los biomarcadores genómicos en base a tejidos no han demostrado tener un papel claro en la vigilancia activa del cáncer de próstata localizado; y no son necesarios para el seguimiento. (Opinión de Expertos)

Es difícil de predecir con precisión el potencial letal de un cáncer de próstata sobre la base del estadio, el grado y los niveles del PSA. La sola presencia de un patrón 3 de Gleason predice una evolución clínica favorable. Sin embargo, la limitación de las biopsias sistemáticas es la falta de un diagnóstico patológico en un cáncer de próstata de mayor grado en un 25-30% de los pacientes.^{184, 185}

La identificación precoz de los pacientes con un cáncer de próstata de un mayor grado es una necesidad mayor aun no satisfecha en este campo. El reto para las pruebas genéticas basadas en los tejidos es proporcionar una estratificación más precisa del riesgo en comparación con las herramientas clínicas actualmente disponibles y óptimamente empleadas; y formulando un modelado predictivo en una forma que tenga un costo-efectividad razonable.

Sigue en la incertidumbre el papel del estudio de los biomarcadores genómicos para los pacientes que se encuentran en una vigilancia activa durante el seguimiento. Pueden evaluarse los perfiles de expresión del ácido ribonucleico (ARN) de paneles de genes seleccionados en muestras pequeñas de especímenes de biopsias de cáncer de próstata para predecir un pronóstico con mayor precisión. Los análisis genómicos del cáncer de próstata revelan diversos patrones de alteraciones en el genotipo que podrán predecir el pronóstico con una mayor exactitud.

Si bien las pruebas citadas tienen una suficiente validez analítica y clínica, queda por establecerse su utilidad clínica en la vigilancia activa. En particular, las pruebas en mención fueron validadas en la era previa a los estudios de MRI. No está claro su creciente valor en el contexto de los varones que han tenido un estudio de mpMRI. Una preocupación adicional con respecto al empleo de biomarcadores moleculares basados en material obtenido en una biopsia es el error inherente de la toma de la muestra en una biopsia de próstata, dada la conocida heterogeneidad del tumor.

La proporción de los varones cuya categoría de riesgo clínico sea substancialmente alterada por las pruebas moleculares, particularmente en aquellos con enfermedad de bajo riesgo, es relativamente menor. Sin embargo, en el futuro estas pruebas podrán tener el máximo valor creciente en el momento del diagnóstico al tranquilizar a pacientes seleccionados que tienen enfermedad de ‘bajo riesgo’ (contra enfermedad de muy bajo riesgo) (por ejemplo, en los varones con un cáncer extenso de tipo Gleason 6 y/o una elevada densidad del PSA, o una fuerte historia familiar de mortalidad temprana por un cáncer de próstata); así como en aquellos en quienes los hallazgos clínicos son discordantes con los hallazgos patológicos en el seguimiento (por ejemplo, los varones con una lesión en estadio PI-RADS 4-5 en la MRI cuya biopsia dirigida es negativa o solamente muestra un cáncer Gleason 6).

33. Los médicos deberán ofrecer un tratamiento definitivo a los pacientes con cáncer de próstata localizado que estén siendo sometidos a vigilancia activa y que desarrollen una reclasificación adversa. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado B)

Para los pacientes que elijan quedarse en una vigilancia activa como abordaje para su manejo (contra buna espera cautelosa), existe la suposición de que deberá iniciarse un tratamiento activo ante la detección de características adversas que puedan cambiar la categoría de riesgo del paciente. Ello puede deberse a una clasificación original incorrecto o a una verdadera progresión de una categoría de menor riesgo a una de mayor riesgo.^67,186  En consecuencia, si hubiera una reclasificación adversa debido a la detección de un mayor puntaje de Gleason con respecto al que estaba presente al inicio de la vigilancia, deberá considerarse hacer un tratamiento definitivo. Otros factores que pueden llevar a una reclasificación adversa incluyen al crecimiento de la lesión en el estudio de mpMRI y a las elevaciones sospechosas en los niveles del PSA que puedan modificar la densidad del mismo.¹⁸⁷ En los estudios PIVOT y ProtecT, un 20% y un 50%, respectivamente, de los pacientes que iniciaron estar en una vigilancia activa recibieron tratamiento dentro de un periodo de 10 años.^{50, 51}

PROSTATECTOMÍA

34. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que los varones más jóvenes o más saludables (por ejemplo, aquellos <65 años de edad o con una expectativa de vida >10 años) tienen una mayor probabilidad de experimentar beneficios en el control del cáncer con una prostatectomía en comparación con los varones de mayor edad. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado B)

En comparación con otros cánceres, el cáncer de próstata típicamente es una enfermedad que evoluciona lentamente. Numerosos estudios que han explorado su historia natural han sugerido que, aun si fuera de alto grado y quedarse sin tratamiento, la sobrevida específica de la enfermedad tiene una mediana de 8-10 años después del diagnóstico.^{139, 188 – 193} En consecuencia, es improbable que los varones con una corta expectativa de vida se beneficien con el tratamiento. También es improbable que los estudios clínicos que hacen un seguimiento a los pacientes durante intervalos menores a 8-10 años tengan la capacidad de demostrar una ventaja en la sobrevida que sea atribuible a la intervención que está siendo estudiada. En comparación con una espera cautelosa, se observó el beneficio en la sobrevida con una prostatectomía radical predominantemente en el grupo de edad <65 años.⁹⁶ Si bien el grupo de mayor edad no experimentó una reducción estadísticamente significativa en la mortalidad, estos varones de edad más avanzada demostraron una tendencia para tener una vida más prolongada y a una reducción significativa en las metástasis. Otros dos estudios con un menor tiempo de seguimiento fracasaron en demostrar que la edad estaba significativamente asociada con la sobrevida después de una prostatectomía radical.^{50, 51} Sin embargo, con un seguimiento de hasta 10 años, una de estas investigaciones encontró un mayor riesgo para desarrollar metástasis en los varones más jóvenes, un hallazgo altamente sugerente de un futuro riesgo para la mortalidad por el cáncer de próstata.

35. Los médicos deberán informar a los pacientes con un cáncer de próstata localizado que la prostatectomía radical abierta y la operación asistida por un robot ofrecen un control similar del cáncer, al igual que resultados similares en la recuperación de la continencia y en la recuperación sexual. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado C)

Los resultados de un estudio prospectivo randomizado y controlado realizado en Australia no encontró ninguna diferencia en el estado de los márgenes entre los abordajes abierto y robótico. Un diez por ciento de los pacientes en el grupo con el abordaje abierto y un 15% de los pacientes en el grupo que tuvo el abordaje robótico tuvieron un margen quirúrgico positivo (p= 0.21). El seguimiento fue muy limitado en estos pacientes, de manera tal que no se conocen los resultados a largo plazo.¹⁹⁴ El estudio de seguimiento de los profesionales de la salud (Health Professionals Follow up Study) tampoco encontró diferencias en los resultados oncológicos entre los dos abordajes quirúrgicos, incluyendo la ausencia de diferencias en las tasas de márgenes quirúrgicos positivos; y ninguna diferencia en la sobrevida libre de recurrencias a tres y a cinco años de seguimiento, con razones de probabilidades (odds ratios) en 0.98 [IC al 95%: 0.46-2.08] y 0.75[IC al 95%: 0.18-3.11], respectivamente.¹⁹⁵ Un estudio de comparación apareada entre la prostatectomía radical abierta y la modalidad robótica no encontró diferencias significativas en la sobrevida libre de progresión bioquímica a tres años.¹⁹⁶  Si bien estos resultados son limitados, todo indica que el abordaje quirúrgico no tiene un impacto en el control del cáncer en un futuro inmediato.

La incontinencia urinaria es uno de los efectos colaterales más molestosos de una prostatectomía radical, aun cuando esté limitada en su duración y en su severidad. Múltiples estudios han encontrado que no hay diferencias estadísticamente significativas en las tasas de continencia después de una prostatectomía radical abierta, robótica o perineal.^194-197

Todos los abordajes quirúrgicos confieren un riesgo para que ocurra disfunción eréctil después de una prostatectomía radical; y deberá conversarse acerca de ello con los pacientes en el preoperatorio. No existe una diferencia estadísticamente significativa entre los estudios retrospectivos, los ensayos prospectivos no randomizados y los estudios prospectivos randomizados en la frecuencia y en la recuperación de la función eréctil si se utiliza un abordaje abierto, laparoscópico o laparoscópico asistido por un robot.

36. Los médicos deberán informar a los pacientes con un cáncer de próstata localizado que las técnicas robótica/laparoscópica o perineal están asociadas con una menor pérdida de sangre en comparación con una prostatectomía retropúbica. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado B)

La prostatectomía radical posee un riesgo de sangrado que requiere transfusiones sea que se realice en forma abierta o mediante un abordaje mínimamente invasivo, tal como una cirugía laparoscópica pura o una cirugía laparoscópica asistida por un robot. Deberá informarse a los pacientes acerca de dicho riesgo antes de la cirugía; y deberán considerarse concordantemente las preferencias de los pacientes con respecto a las transfusiones. Dos estudios randomizados encontraron una menor frecuencia de transfusiones con los abordajes mínimamente invasivos en comparación con la cirugía abierta.^{194, 197} En un estudio randomizado prospectivo realizado en Australia, el cual comparó a la prostatectomía retropúbica radical abierta contra una prostatectomía laparoscópica asistida por un robot, hubo una pérdida de sangre estimada promedio de 1,338 mL con la cirugía abierta en comparación con 443 mL con la cirugía robótica, con un valor de p<0.001. No hubo transfusiones intraoperatorias debido al uso de un recuperador celular (cell saver), pero seis pacientes en el grupo sometido a la cirugía abierta recibieron transfusiones en el postoperatorio en comparación con uno en el grupo sometido a la cirugía robótica. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa, con un valor de p= 0.12.^{194, 197} Un estudio prospectivo no randomizado realizado en Suecia también encontró un menor sangrado perioperatorio, con significancia estadística, con el abordaje robótico, 185 mL, en comparación con el abordaje abierto, 683 cc, p<0.001. El estudio de seguimiento de los Profesionales de la Salud (Health Professionals) encontró similarmente una menor pérdida de sangre estimada (207 mL contra 852 mL) y una menor frecuencia de transfusiones (4.3% contra 30%), asociada con la prostatectomía radical asistida por un robot en comparación con una prostatectomía radical retropúbica abierta (P<0.0001).

37. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que la preservación de los nervios está asociada con una mejor recuperación de la función eréctil en comparación con la no preservación de los nervios. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado A)

Las primeras experiencias con la prostatectomía radical estuvieron marcadas por una marcada pérdida de sangre en el intraoperatorio y con una casi total certeza de la ocurrencia de disfunción eréctil en el postoperatorio. Los avances en el entendimiento anatómico de la pelvis y los avances en la técnica quirúrgica permitieron la preservación de los haces nerviosos que contienen a los nervios cavernosos responsables de la tumescencia peneana. La preservación de los haces neurovasculares durante una prostatectomía radical permitió la posibilidad de tener erecciones en un 50-95% de los varones, una prueba contundente de tal principio. Los registros prospectivos han demostrado que la prostatectomía con preservación de los nervios mejoró la función sexual en el postoperatorio, al igual que la calidad de vida global.^{32, 198} Este beneficio parece existir sin importar el abordaje quirúrgico empleado, puesto que no se ha observado ninguna diferencia en la disfunción eréctil entre la prostatectomía radical laparoscópica asistida por un robot en comparación con una prostatectomía radical abierta, en donde es posible realizar las técnicas de preservación de los nervios; sin embargo, la disfunción eréctil fue menor en una prostatectomía radical retropúbica en comparación con una prostatectomía perineal, en donde típicamente no es posible hacer la preservación de los nervios.

38. Los médicos no deberán tratar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que hayan decidido ser sometidos a una prostatectomía radical con una ADT neoadyuvante o con otra terapia sistémica por fuera de ensayos clínicos. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado A)

Cuatro estudios randomizados prospectivos compararon a tres meses de una ADT neoadyuvante seguida de una prostatectomía retropúbica radical contra una prostatectomía radical como único tratamiento.^199-202 En los cuatro estudios en su totalidad, con hasta siete años de seguimiento, no hubo una diferencia significativa en la recurrencia bioquímica (PSA) entre los grupos. En consecuencia, no existe un beneficio oncológico a largo plazo por la adición de una ADT neoadyuvante a una prostatectomía radical para un cáncer de próstata localizado. Aún se encuentra en desarrollo un estudio randomizado y prospectivo referente a docetaxel como terapia neoadyuvante en combinación con una ADT seguido por una prostatectomía radical, en comparación con una prostatectomía radical como único tratamiento para un cáncer de próstata de alto riesgo, de manera tal que esta combinación aun es considerada como tema en investigación.²⁰³

39. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que estén considerando ser sometidos a una prostatectomía, que los varones de mayor edad experimentan mayores tasas de disfunción eréctil e incontinencia urinaria permanentes después de una prostatectomía en comparación con los varones más jóvenes. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado B)

Se ha reconocido a la edad de los pacientes como un determinante clave de la recuperación sexual después de la prostatectomía desde los primeros estudios sobre la prostatectomía con preservación de los nervios realizados por Walsh; y se ha validado el papel clave de la edad de los pacientes como un indicador de la recuperación de la función eréctil en dos cohortes multicéntricas prospectivas (estudios CaPSURE y PROSTQA [Esfuerzo de Investigación Urológica Estratégica en el Cáncer de Próstata – Cancer of the Prostate Strategic Urologic Research Endeavor; Evaluación de la Calidad de los Resultados en el Cáncer de Próstata y la Satisfacción con el Tratamiento – Prostate Cancer Outcomes and Satisfaction with Treatment Quality Assessment]).^{32, 204- 207} Los modelos predictivos indican una reducción de aproximadamente 15-20% en la probabilidad de recuperación de las erecciones lo suficientemente firmes como para tener relaciones sexuales para cada década de la vida desde los 50 a los 70 años de edad.^{204, 208 – 210} Comúnmente toma uno a dos años para alcanzar una máxima recuperación de la función eréctil. Concordantemente, deberá ofrecerse consejería a los pacientes que estén considerando ser sometidos a una prostatectomía.

También se ha demostrado que la edad avanzada reduce el ritmo y la magnitud de la recuperación de la continencia urinaria después de una prostatectomía.^{32, 205, 211} Por ejemplo, los estudios que evalúan el uso de pañales reportado por los pacientes, como una medición de la incontinencia urinaria, demostró que el riesgo relativo para desarrollar incontinencia aumenta 2 veces en los varones de 70 años de edad en comparación con los varones a los 60 años de edad (14% contra 7% con incontinencia a 1 año, cuando se define como el uso de más de un pañal por día).^{212, 213}

40. Podrá considerarse realizar una linfadenectomía pélvica para cualquier paciente con cáncer de próstata localizado que haya sido sometido a una prostatectomía radical; y se ha recomendado ello para aquellos con enfermedad de riesgo intermedio o de alto riesgo. Deberá darse consejería a los pacientes con respecto a las complicaciones comunes de la linfadenectomía, incluyendo el desarrollo de linfocele y su tratamiento. (Opinión de Expertos)

La linfadenectomía pélvica (PNLD, pelvic lymphadenectomy) es el medio más efectivo para detectar las metástasis ganglionares. La variabilidad en las tasas reportadas de las metástasis ganglionares refleja tanto las características primarias del tumor como la magnitud de la PLND. Diversos reportes han demostrado claramente que una PLND ampliada está asociada con una mayor tasa de detección de los ganglios linfáticos en comparación con una PNLD limitada, sin importar la agresividad del cáncer de próstata.²¹⁴ Los ganglios linfáticos primarios que drenan de la próstata ocupan una gran extensión, tanto como hacia la arteria aorta y la vena cava inferior en el retroperitoneo.²¹⁵ Alrededor de un 40% de los ganglios linfáticos primarios están contenidos dentro de una disección estándar limitada a la fosa del obturador; alrededor de dos terceras partes de los ganglios primarios están contenidos dentro de un patrón ampliado que incluye a la fosa del obturador y al tejido que se encuentra en una posición medial y lateral con respecto a los vasos ilíacos internos.²¹⁶

Hace falta evidencia acerca de si el retiro o no retirar los ganglios linfáticos que contienen un cáncer de próstata metastásico tiene algún beneficio terapéutico. Diversos estudios sugieren que una PLND ampliada mejora la sobrevida bioquímica libre de recaídas,^217-219  pero este hallazgo no ha sido observado consistentemente, particularmente con las disecciones más limitadas.^220-223 Aun si la mejor sobrevida libre de recurrencia bioquímica se traduzca en una mejor sobrevida específica del cáncer de próstata, la excisión de todos los ganglios primarios no es factible.²¹⁶ No existe un beneficio curativo por el retiro de todos los ganglios negativos, aunque un estudio demostró una mejoría modesta (0.8%) en la sobrevida específica para el cáncer de próstata y en la sobrevida global en comparación con los pacientes que no fueron sometidos a una disección de los ganglios linfáticos en el momento de haberse realizado una prostatectomía radical.²²⁴ Se han desarrollado nomogramas para predecir la probabilidad de tener ganglios histológicamente positivos.^214,225

El linfocele es la complicación más común de la PLND, la cual ocurre en hasta un 60% de los casos.²²⁶ La mayoría de los linfoceles son asintomáticos y no requieren tratamiento.²²⁷ Los linfoceles sintomáticos ocurren en un 0.4% a un 16% de los pacientes;²²⁶ y pueden manejarse colocando un drenaje percutáneo e instilando agentes esclerosantes, con una resolución entre 70–100%, dependiendo del estudio y del tipo de agente esclerosante utilizado. En los linfoceles refractarios a un drenaje percutáneo y a la esclerosis, se recomienda hacer una marsupialización mínimamente invasiva de éstos.²²⁶

41. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado y con riesgo intermedio desfavorable o de alto riesgo acerca de los beneficios y riesgos relacionados con la opción potencial de recibir radioterapia adyuvante cuando se haya encontrado un cáncer de próstata localmente extendido en la prostatectomía. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado B)

El estudio SWOG 8794 asignó en forma randomizada a los pacientes para que reciban una radioterapia adyuvante o no adyuvante después de haber sido sometidos a una prostatectomía; y demostró que la radioterapia adyuvante estuvo asociada con toxicidad temporal o precoz a nivel gastrointestinal (Grados 1-2 en un 59% en el grupo que recibió la terapia adyuvante contra un 7% en los controles) y urinario (37% en el grupo que recibió la terapia adyuvante contra un 18% en los controles) a 6 semanas después del tratamiento. Estos efectos colaterales cedieron hasta que no hubo una diferencia entre los grupos de tratamiento a cinco años.²²⁸ Si bien un solo estudio prospectivo no randomizado ha implicado la aparición de toxicidad urinaria tardía de Grado 2 en un 10% de los pacientes que recibieron radioterapia adyuvante,²²⁹ un estudio randomizado y controlado realizado en una sola institución no mostró diferencias en la continencia urinaria a un año.²³⁰ Las citadas investigaciones randomizadas y controladas son deficientes porque se basaron en los reportes hechos por los médicos, los cuales son propensos a subestimar la morbilidad; y no midieron la morbilidad específica por el tratamiento de acuerdo con una metodología contemporánea de reportes por los pacientes.

RADIOTERAPIA

42. Los médicos podrán ofrecer radioterapia con haces externos o braquiterapia como modalidades únicas para los pacientes que elijan someterse a radioterapia para el cáncer de próstata localizado y de bajo riesgo. (Principio Clínico)

Si bien la vigilancia activa es la estrategia preferida para el manejo, puede considerarse a la radioterapia como una alternativa para el cáncer de próstata de bajo riesgo en los pacientes que seleccionan dicho tratamiento en el momento del diagnóstico o durante el seguimiento.^{50, 231}Existen diversas opciones en la radioterapia para ofrecer un tratamiento único, así como temas técnicos relacionados con cada modalidad.^{232, 233} Las opciones para el tratamiento incluyen a la terapia con radiación de intensidad modulada (IMRT, intensity modulated radiotherapy), la radioterapia corporal estereotáctica (SBRT, stereotactic body radiotherapy), la braquiterapia con tasas bajas de dosis; y la braquiterapia con tasas elevadas de dosis.^234-237

La IMRT es una forma de terapia con fotones de haces externos que utiliza múltiples haces y/o arcos de radiación para proporcionar un tratamiento altamente conformacional de la próstata, protegiendo a los tejidos normales de los órganos adyacentes, tales como el recto y la vejiga. La SBRT por lo general emplea un tratamiento de IMRT basado en fotones para administrar una terapia con radiación hipofraccionada administrada usualmente en cinco o menos fracciones de tratamiento. La braquiterapia con tasas bajas de dosis utiliza semillas radiactivas que se implantan sobre la base de estudios por imágenes previos al tratamiento y en el intraoperatorio, de acuerdo con un plan generado por computadora. La braquiterapia con tasas elevadas de dosis utiliza catéteres temporalmente implantados en la próstata, a fin de permitir la administración de una fuente de radiación de gran actividad. Todas estas modalidades permiten la administración de una radioterapia altamente conformacional. No existe evidencia que se requiera hacer combinaciones de terapias para el tratamiento del cáncer de próstata de bajo riesgo, dado el bajo riesgo de extensión de la enfermedad a nivel extracapsular y las tasas favorables de control bioquímico asociadas con el uso de una monoterapia.

43. Los médicos podrán ofrecer radioterapia con haces externos o braquiterapia como único tratamiento o en combinación para el cáncer de próstata localizado y con un riesgo intermedio favorable.  (Principio Clínico)

Puede considerarse a la radioterapia como una opción apropiada para el tratamiento de un cáncer de próstata de riesgo intermedio ^{50, 231} Existen diversas opciones en la radioterapia para ofrecer un tratamiento único, así como temas técnicos relacionados con cada modalidad.^{232, 233} Las opciones para el tratamiento incluyen a la terapia con radiación de intensidad modulada (IMRT, intensity-modulated radiotherapy), la SBRT, la braquiterapia con tasas bajas de dosis; y la braquiterapia con tasas elevadas de dosis.^234-,235^,236^,237 Adicionalmente, también puede administrarse una terapia de combinación con haces externos y braquiterapia utilizando diversas variantes (IMRT combinada con braquiterapia usando tasas bajas o tasas altas de dosis). La base racional para una terapia puede ser por una mayor cobertura del espacio periprostático y/o para una cobertura planificada de los ganglios linfáticos de la pelvis en los pacientes con enfermedad de riesgo intermedio desfavorable.²³⁸ Continúan apareciendo en la literatura estudios clínicos prospectivos realizados apuntando a definir el tratamiento con radiación más apropiado para optimizar los resultados clínicos en el cáncer de próstata de riesgo intermedio. Se han reportado y publicado en forma de resumen los resultados del estudio RTOG 0232, el cual evaluó a la braquiterapia en dosis bajas con o sin una EBRT, en tanto que se espera se completen sus hallazgos.

44. Los médicos deberán ofrecer 24-36 meses de una ADT como adjunto a la radioterapia con haces externos como único tratamiento o radioterapia con haces externos combinada con braquiterapia a los pacientes que elijan someterse a radioterapia por un cáncer de próstata localizado y de alto riesgo. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado A)

Dos estudios randomizados han comparado a la EBRT contra una ADT a corto plazo contra el largo plazo. El estudio EORTC 22961 asignó en forma randomizada a 1,113 varones con cáncer de próstata de alto riesgo para recibir una EBRT, más 6 contra 36 meses de una ADT.¹³⁵ La mortalidad global a cinco años fue 19% con una ADT a largo plazo contra un 15% con una ADT a largo plazo. El estudio RTOG 9202 asignó en forma randomizada a los pacientes para que reciban una EBRT más 4 contra 28 meses de una ADT.²³⁹ En el subgrupo de pacientes con enfermedad en estadios Gleason 8-10, los valores de la sobrevida global a 5 años fueron 71% para la ADT a corto plazo y 81% con la ADT a largo plazo. Sobre la base de estas investigaciones, las duraciones aceptables de la ADT para los pacientes con cáncer de próstata de alto riesgo que reciben radioterapia fluctúan entre 24 a 36 meses. No se ha publicado un estudio randomizado con resultados maduros que compare a la radioterapia más 18 contra 36 meses de una ADT en pacientes de alto riesgo; en este momento no se sabe si 18 meses con una ADT es una duración aceptable.

Las opciones para el tratamiento con radiación para los pacientes con cáncer de próstata de alto riesgo incluyen a la IMRT y a la IMRT más braquiterapia (tasas de dosis bajas o elevadas). Existe poca información referente a la eficacia a largo plazo de la SBRT en el cáncer de próstata de alto riesgo; y no se recomienda esta modalidad.

En los pacientes de alto riesgo para desarrollar metástasis ganglionares sobre la base de estudios por imágenes, el tratamiento con radiación puede incluir electivamente a las áreas ganglionares de la pelvis, debido a que los nomogramas que han sido publicados demuestran que estos pacientes tienen riesgo para albergar enfermedad ganglionar micrometastásica. Determinar si la radioterapia en la pelvis mejora la sobrevida es el tema de un estudio randomizado actualmente en desarrollo. Los estudios randomizados previos que comparan al tratamiento con radiación dirigido hacia la próstata contra hacia la próstata y la pelvis no han demostrado una mejor sobrevida con la adición electiva de radiación hacia la pelvis.^240-242

45. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que el uso de la ADT con la radiación aumenta la probabilidad de ocurrencia y la severidad de los eventos adversos relacionados con el tratamiento en la función sexual en la mayoría de los varones; y que ello puede causar otros efectos colaterales sistémicos. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado B)

La ADT puede causar efectos colaterales en la esfera sexual, bochornos, una menor densidad mineral ósea, ginecomastia, depresión, fatiga y ganancia de peso. Se ha estudiado a una variedad de estrategias para ayudar a mitigar tales efectos.²⁴³ Se comparó a la disfunción sexual reportada por los pacientes con radioterapia más una ADT en un periodo corto de tiempo contra una prostatectomía radical en un estudio randomizado, habiéndose asociado esta última modalidad de tratamiento con más disfunción sexual a lo largo de seis años de seguimiento.⁵² Los pacientes que reciben una ADT a largo plazo contra dicha terapia por un periodo corto de tiempo experimentan estos síntomas durante un tiempo más prolongado. Sin embargo, en el estudio EORTC 22961, la calidad de vida global a largo plazo fue similar en los dos grupos, probablemente sugiriendo una adaptación de los pacientes a los síntomas asociados a la ADT con el paso del tiempo.¹³⁵

Existe un riesgo para que no se dé la recuperación de los niveles de testosterona en un subgrupo de pacientes tras haber recibido una ADT. En un estudio publicado en pacientes que recibieron 2 años de una ADT, un 93% se recuperó a niveles de testosterona supra-castración, en tanto que un 72% se recuperaron alcanzando los niveles iniciales o normales de testosterona.²⁴⁴ Los pacientes más jóvenes tienen una mayor probabilidad de experimentar la recuperación de sus niveles de testosterona.

46. Los médicos deberán considerar un hipofraccionamiento moderado cuando el paciente con un cáncer de próstata localizado (de cualquier categoría de riesgo) y el médico decidan el uso de radioterapia con haces externos dirigida hacia la próstata (sin radioterapia hacia los ganglios). (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado B)

Tradicionalmente, una EBRT radical usualmente se administra con esquemas estándar de fraccionamiento diario, con alrededor de 1.8-2.0 Gy por día.²⁴⁵ La base racional para este abordaje es que se piensa que la mayoría de los tumores tienen una proliferación rápida y son tratados mejor con esquemas de fraccionamiento estándar para tomar la mayor ventaja de la elevada relación alfa-beta asociada con tales situaciones.²⁴⁵ Los valores de alfa-beta describen la curvatura de una curva de sobrevida celular después de la exposición a diversas dosis de radioterapia. La relación alfa-beta es la dosis en donde la muerte celular debido a los componentes lineal y cuadrático es igual. Existe evidencia creciente que indica que ciertos tumores (por ejemplo, de próstata, sarcoma y melanoma) pueden estar asociados con una menor proliferación; y, en consecuencia, con una menor relación alfa-beta asociada.

Se ha publicado recientemente una serie de estudios randomizados y controlados que reportan el potencial de un hipofraccionamiento administrado con una tecnología de radiación moderna, así como con lo que es considerado por muchos como dosis adecuadas, para optimizar el control bioquímico tanto en el grupo de tratamiento estándar (1.8-2.0 Gy/día) como en el que recibió el tratamiento experimental (hipofraccionamiento) en los estudios en mención. El estudio sobre Radioterapia de Intensidad Modulada en Altas Dosis, Convencional o Hipofraccionada en Altas Dosis (CHHiP, Conventional or Hypofractionated High Dose Intensity Modulated Radiotherapy for Prostate Cancer) asignó en forma randomizada a 3,216 varones para que ingresen en uno de tres grupos de tratamiento (74 Gy, fraccionamiento estándar; 60 Gy, hipofraccionamiento a razón de 3 Gy/fracción; y a 57 Gy,  hipofraccionamiento a razón de 3 Gy/fracción).^246-248 Se encontró que una dosis de 60 Gy administrada en 20 fracciones no fue inferior a una dosis de 74 Gy en 37 fracciones (HR: 0.84, IC al 90%: 0.68-1.03), en términos de una falla bioquímica y/o clínica. No se observaron diferencias en los efectos colaterales entre los grupos estudiados.

Se ha replicado la ausencia de inferioridad en el corto plazo de la radioterapia moderna y moderada hipofraccionada con haces externos en otros dos estudios randomizados y controlados que aún no han sido publicados; sin embargo, la principal limitación de los estudios en mención es la falta de un seguimiento a largo plazo en términos de un control clínicamente importante del cáncer y de los resultados referentes a la toxicidad. Los pacientes en riesgo para desarrollar los efectos tardíos de radioterapia (incluyendo, mas no limitándose a los síntomas preexistentes del tracto urinario bajo [LUTS, lower urinary tract symptoms], a una resección transuretral de la próstata [TURP, transurethral resection of the prostate]; y al uso de anticoagulantes) podrán ir mejor con un fraccionamiento convencional (1.8-2.0 Gy/día).

47. Para los pacientes con un cáncer de próstata localizado que tengan un compromiso obstructivo de la función del tracto urinario bajo no relacionado con el cáncer, podrán preferirse los abordajes quirúrgicos. De utilizarse la radioterapia para estos pacientes o para aquellos que hayan sido sometidos a una resección transuretral significativa de la próstata, deberá evitarse el uso de braquiterapia con bajas tasas de dosis. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado C)

Como la EBRT y la braquiterapia, especialmente esta última, pueden causar síntomas urinarios agudos obstructivos e irritativos,³² los pacientes con síntomas obstructivos urinarios iniciales significativos podrán preferir ser sometidos a una prostatectomía radical. Otra contraindicación relativa para la braquiterapia es un tamaño grande de la próstata, >60 cc, debido al mayor riesgo de ocurrencia de efectos colaterales urinarios.²⁴⁹ Haber sido sometido previamente a una TURP es una contraindicación absoluta para la braquiterapia si el defecto impidiera una colocación adecuada de las semillas.²¹

Las contraindicaciones relativas para la EBRT y la braquiterapia incluyen a la enfermedad inflamatoria intestinal y una historia de una radioterapia pélvica previa, debido al mayor riesgo para que ocurra morbilidad relacionada con el tratamiento.²⁵⁰  La presencia de ataxia telangiectasia es una contraindicación absoluta tanto para la EBRT como para la braquiterapia, debido a que estos pacientes tienen una respuesta severa a la radiación ionizante.²⁵⁰

48. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que estén considerando someterse a una terapia con haces de protones, que esta modalidad no ofrece ventaja clínica con respecto a otras formas de tratamiento definitivo. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado C)

Las formas predominantes de una EBRT se administran mediante una terapia con fotones (sea generada por una máquina de tipo acelerador lineal o a través de una fuente radiactiva tal como una unidad de cobalto 60) o con electrones (usualmente empleada para tumores/blancos superficiales).²⁵¹ La terapia con protones utiliza partículas cargadas con protones, con mayores ventajas dosimétricas con respecto a los fotones y los electrones, puesto que se deja de depositar las dosis en una distancia de la fuente de tratamiento que sea dependiente de la energía; en consecuencia, puede lograrse una preservación del tejido más allá de tal distancia.²⁵¹ En las situaciones en donde los blancos se encuentran a una corta distancia de los tejidos y órganos normales, el abordaje con los protones puede llevar a ventajas dosimétricas con respecto a otras técnicas en donde se utiliza radiación.

En el contexto específico del cáncer de próstata, existe información muy limitada en relación con la efectividad comparativa de la terapia con protones con respecto a las otras técnicas que emplean radiación o contra otras modalidades de tratamiento.²⁵¹ En un análisis retrospectivo del año 2012 basado en la población, realizado por los sistemas SEER Medicare, se comparó a la IMRT basada en protones contra la terapia con protones en términos de diversos criterios clínicos de valoración.²⁵² No se encontraron diferencias en términos de la mayoría de morbilidades relacionadas con el tratamiento, excepto por una menor frecuencia de toxicidad gastrointestinal asociada con la IMRT en comparación con la terapia con protones.²⁵²

La falta de evidencia que demuestre ventajas clínicas de la terapia con protones en comparación con otras formas de tratamiento con radiación o sin radiación ha llevado a que la Fundación para Elegir Sensatamente de la Junta de Medicina Interna (ABIM [American Board of Internal Medicine] Foundation Choosing Wisely haya emitido esta declaración, respaldada por la entidad ASTRO (Sociedad Americana de Radio-Oncología [American Society for Radiation Oncology]): “No recomendar como rutina a la terapia con haces de protones para el cáncer de próstata por fuera de un estudio clínico prospectivo o de un registro.”²⁵³ Se recomienda que es necesario realizar estudios clínicos prospectivos para establecer la(s) ventajas(s) potencial(es) de este tratamiento con respecto a otras terapias antes de una adopción más amplia de esta modalidad de tratamiento.²⁵³ Se encuentra en desarrollo un estudio randomizado en fase III realizado por el Instituto Nacional del Cáncer, en donde se compara a la radioterapia con protones contra la modalidad con haces de fotones para el cáncer de próstata de bajo riesgo y de bajo riesgo-riesgo intermedio, con un criterio de valoración primario basado en la calidad de vida.

49. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que estén considerando someterse a braquiterapia, que esta modalidad posee efectos similares a los de la radioterapia con haces externos con respecto a la disfunción eréctil y la proctitis, indicando que también puede exacerbar los síntomas obstructivos urinarios. (Opinión de Expertos)

La investigación prospectiva referente a la calidad de vida demostró que tanto la EBRT como la braquiterapia llevaron a frecuencias modestas de deposiciones con sangre, dolor rectal y problemas intestinales en general.³² Adicionalmente, la EBRT y la braquiterapia dieron como resultado tasas similares de síntomas de disfunción eréctil y problemas en la sexualidad en general.³²

CRIOCIRUGÍA DE LA GLÁNDULA EN SU INTEGRIDAD

50. Los médicos podrán considerar realizar criocirugía de la glándula en su integridad en los pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo y de riesgo intermedio que no estén en condiciones de ser sometidos a una prostatectomía radical o a radioterapia debido a la presencia de comorbilidades, aun cuando tengan una expectativa de vida >10 años. (Opinión de Expertos)

La criocirugía puede ser una opción apropiada para el tratamiento de los varones con un cáncer de próstata de riesgo intermedio que no son candidatos apropiados para ser sometidos a una prostatectomía (esto es, debido a la presencia de comorbilidades, tales como obesidad mórbida o una historia previa de cirugía pélvica),¹¹⁵ o que tienen contraindicaciones relativas para recibir radioterapia (por ejemplo, debido a una irradiación pélvica previa, enfermedad inflamatoria intestinal, o por trastornos rectales).¹¹⁵ La carencia de estudios randomizados y controlados que hayan evaluado a la criocirugía limita el conocimiento al respecto de su eficacia comparativa; solamente se han reportado dos estudios randomizados y controlados referentes a la criocirugía; ambos incluyeron a una ADT neoadyuvante (cuyo beneficio con la criocirugía no ha sido formalmente demostrado) en una comparación con la EBRT; el ensayo multicéntrico en mención fue terminado antes de haberse alcanzado la mitad de la meta para el reclutamiento, mientras que el único estudio que completó su meta para el reclutamiento fue una investigación realizada en una sola sede. Ninguno de los trabajos en mención tuvo el poder para evaluar en forma comparativa a la mortalidad específica por el cáncer o la mortalidad global. El estudio completado (aunque realizado en una sola sede) que comparó a la EBRT (con una ADT adyuvante) contra la criocirugía (también con una ADT adyuvante) para la enfermedad clínicamente localizada demostró una sobrevida libre de recurrencia bioquímica que fue comparable a tres, cinco y siete años de seguimiento.⁷⁶ La sobrevida global actuarial a cinco años y la sobrevida específica de la enfermedad también fueron similares. Notablemente, la criocirugía mostró una frecuencia más baja de la persistencia del cáncer primario en la biopsia de próstata prescrita en la investigación a 36 meses (8% después de la crioterapia contra un 29% con la EBRT). Sin embargo, el tamaño de la muestra y la duración del seguimiento fueron insuficientes para determinar si la criocirugía tuvo o no una eficacia comparable a la EBRT en la sobrevida específica para el cáncer o en la sobrevida global, ambas en el largo plazo. La población en el estudio estuvo mayormente constituida por pacientes que podían ser categorizados como de riesgo intermedio sobre la base del puntaje de Gleason y los criterios de los niveles del PSA (35% con un puntaje de Gleason = 6, 55% con un puntaje de Gleason = 7, mediana del PSA = 9; no se reportaron los resultados del tacto rectal), constituyendo todo ello la base para las recomendaciones del Panel para el empleo de esta modalidad para la enfermedad de bajo riesgo o de riesgo intermedio.

El segundo estudio randomizado que comparó a la criocirugía contra la EBRT estuvo predominantemente constituido por varones con enfermedad localmente avanzada, pero también incluyó a pacientes con cáncer de próstata localizado (T2c) y de alto riesgo; y demostró que la sobrevida bioquímica libre de recurrencias en el largo plazo con la criocirugía fue remarcablemente inferior a lo que se observó después de la EBRT (17% contra 59%, respectivamente, con una mediana de seguimiento de 8 años).¹⁴¹ Sobre la base de la inferior eficacia de la criocirugía en comparación con la EBRT en esta investigación limitada, el Panel considera que, a su juicio, los pacientes de alto riesgo son menos apropiados para este tratamiento. Adicionalmente, los pacientes de alto riesgo podrán requerir una terapia multimodal/de salvataje; y los médicos deberán considerar hacer una disección de los ganglios linfáticos antes de la criocirugía o en conjunción con este procedimiento.^115-,116,117

El volumen de la glándula prostática es un factor en la selección de los pacientes, puesto que puede ser difícil lograr temperaturas frías uniformes a lo largo de todo el órgano.^{77, 115, 117} La mayoría de los investigadores no han recomendado el tratamiento con criocirugía de las glándulas prostáticas que excedan 60 gramos.

51. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que estén considerando someterse a criocirugía de la glándula en su integridad, que dicho procedimiento posee una sobrevida libre de progresión similar a lo registrado con la radiación con haces externos sin aumentos de las dosis (que también se administra con una terapia hormonal neoadyuvante) en la enfermedad de bajo riesgo y de riesgo intermedio, pero que hace falta una comparación concluyente de la mortalidad por el cáncer. (Recomendación Condicional; Nivel de la Evidencia: Grado C)

Se ha reportado un estudio clínico randomizado acerca de la EBRT sin aumentos de las dosis comparada contra criocirugía en el cáncer de próstata localizado, en pacientes con enfermedad primariamente de riesgo intermedio y de alto riesgo (114 y 117 en cada grupo, respectivamente). Cincuenta y ocho pacientes en el grupo que recibió la EBRT recibieron dosis <70 Gy. El criterio de valoración primario consistente en la sobrevida libre de recurrencia bioquímica a corto plazo (36 meses) (valor nadir del PSA + 2 ng/mL) fue comparable para la criocirugía y la EBRT (17% y 13%, respectivamente).⁷⁶ Los pacientes sometidos a criocirugía y los tratados con radioterapia recibieron 6 meses de una ADT neoadyuvante; y los criterios de valoración secundarios: la sobrevida global actuarial a 5 años (88.5% contra 89.7%) y la sobrevida específica para la enfermedad (96% en ambos grupos) también fueron similares. La criocirugía mostró una tasa más baja de un cáncer primario persistente en las biopsias indicadas por el estudio a 36 meses (8% después de la crioterapia contra 29% después de la EBRT). Sin embargo, el estudio no tuvo el poder para comparar la sobrevida en el cáncer o la sobrevida global; y también faltan los resultados a largo plazo más allá de 10 años. Cabe señalar que, aun cuando la ADT neoadyuvante fue administrada consistentemente con la criocirugía en los dos estudios que compararon a la criocirugía con la radioterapia, no se ha demostrado que la ADT neoadyuvante en la criocirugía mejore los resultados oncológicos en comparación con la crioterapia como único tratamiento. A la inversa, hacen falta estudios multicéntricos que comparen a la criocirugía sin una ADT neoadyuvante contra otras modalidades de tratamiento para el cáncer de próstata.  A tres años, los pacientes sometidos a criocirugía reportaron una función sexual ligeramente disminuida, una función urinaria que estuvo ligeramente mejorada; y resultados comparables en la función intestinal en comparación con los pacientes que recibieron una EBRT.²⁵⁴

52. Los defectos por una resección transuretral previa de la próstata son una contraindicación relativa para la criocirugía de la glándula en su integridad, debido al mayor riesgo de descamación de la uretra. (Principio Clínico)

El catéter para calentar la próstata puede fallar en hacer un contacto completo con la mucosa uretral en los pacientes con un defecto en la TURP que aumente la probabilidad de que ocurran necrosis y/o descamación en la uretra, disuria y retención urinaria.¹¹⁵ La criocirugía está contraindicada en los pacientes que no pueden tolerar una guía por ultrasonido transrectal y la monitorización de la colocación de la sonda y el ciclo de ablación, tales como la ausencia quirúrgica por una resección perineal por la vía abdominal previa.

53. Para el tratamiento con criocirugía de la glándula en su integridad, los médicos deberán utilizar un sistema de criocirugía en base a argón, de tercera generación o más, para realizar dicho procedimiento en la glándula en su integridad. (Principio Clínico)

Se alcanzan resultados óptimos desde el punto de vista oncológico y en la calidad de vida con la criocirugía de la glándula en su integridad con un sistema crioquirúrgico de tercera generación en base a argón. Adicionalmente a un catéter para calendar la uretra, se recomienda monitorizar con ultrasonido el avance de la pieza con hielo.¹¹⁵ Un doble ciclo de congelación y descongelación es el protocolo estándar, puesto que numerosos estudios han demostrado una mayor probabilidad de una muerte celular completa y de desvascularización en la zona de tratamiento.^{115, 255} El margen hiperecoico avanzado identificado en el ultrasonido transrectal es aproximadamente 0^o C, con el borde interno representando el punto de la formación intracelular de hielo, a temperaturas de aproximadamente -15^o C a -20^o C.²⁵⁶ La temperatura nadir deseada en la cápsula de la próstata para asegurar una muerte completa de las células es -40^o C.^{115, 25}

54. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que estén considerando someterse a criocirugía, que no está claro si una ADT concurrente mejora el control del cáncer, aunque puede reducir el tamaño de la próstata para facilitar el tratamiento. (Principio Clínico)

El Panel desconoce acerca de algún estudio concluyente que haya evaluado si el empleo o el no empleo de una ADT concurrente favorece o mitiga la eficacia oncológica de la criocirugía. No obstante, es común la adición de una ADT a la criocirugía. Se han reportado dos estudios randomizados que han comparado a la EBRT contra la criocirugía, realizados primariamente en pacientes de riesgo intermedio, alto riesgo, o con enfermedad localmente avanzada. Ambas investigaciones utilizaron 6 meses de una ADT preoperatoria para los dos grupos de tratamiento. Un estudio efectuado primariamente en cáncer de próstata localizado reportó una sobrevida global actuarial y una sobrevida específica para la enfermedad que fueron similares, ambas a 5 años.⁷⁶ La otra investigación, la cual fue terminada tempranamente por falta de reclutamiento y que consistió primariamente en pacientes de alto riesgo o con enfermedad localmente avanzada, demuestra una tasa de recurrencia bioquímica y libre de enfermedad a 8 años que fue inferior en el grupo sometido a criocirugía y en el grupo que recibió una ADT (17% vs. 59%).¹⁴¹ Para las glándulas mayores de 40 gramos, deberá considerarse una ADT neoadyuvante (3-6 meses), debido a los retos técnicos potenciales por la interferencia del arco púbico y por la mayor dificultad en alcanzar temperaturas uniformes.¹¹⁵

55. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que estén considerando someterse a criocirugía de la glándula en su integridad que la disfunción eréctil es una consecuencia esperada. (Principio Clínico)

La evidencia disponible ha demostrado que deberá esperarse la ocurrencia de disfunción eréctil como un resultado usual en los pacientes previamente con potencia sexual que son sometidos a una ablación total de la glándula. En una revisión de la literatura del año 2009, Langenhuijsen y colaboradores concluyeron que la mayoría de los pacientes (80-90%) deberá esperar la ocurrencia de disfunción eréctil después de haber sido sometidos a criocirugía de la glándula en su integridad; y que no deberá ofrecerse dicho procedimiento a los pacientes que deseen la preservación de su potencia sexual.⁷⁷ En un estudio randomizado y controlado, los resultados de la función sexual con la criocirugía fueron inferiores a lo que observó con la EBRT.⁷⁶ En estudios no randomizados de cohortes, los resultados de la función sexual con la criocirugía también fueron inferiores a lo que se observó con la braquiterapia;^257,258  y fueron comparables con los hallazgos en la prostatectomía radical.²⁵⁸ Para mejorar la probabilidad de recuperación de la función eréctil, se ha reportado el uso de la preservación de los nervios y de una criocirugía focal de la próstata.²⁵⁹ Sin embargo, la criocirugía de ablación focal carece de resultados oncológicos contundentes en el largo plazo.

56. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que estén considerando someterse a una criocirugía de la glándula en su integridad, acerca de los eventos adversos de incontinencia urinaria, así como de los problemas urinarios irritativos y obstructivos. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado B)

Al igual que con todos los tratamientos, adicionalmente al alto riesgo de que ocurra disfunción eréctil, deberá informarse a los pacientes que estén considerando someterse a una criocirugía acerca de los riesgos de ocurrencia de resultados adversos a nivel urinario y en la calidad de vida. La retención urinaria después de la criocirugía puede persistir durante unas cuantas semanas; y se maneja mejor con un catéter uretral o suprapúbico. La descamación uretral en el verumontanum en donde el catéter para el calentamiento uretral no puede hacer un contacto completo con la aposición de la mucosa puede dar como resultado síntomas irritativos molestosos durante los inicios del periodo de recuperación. La aparición de fistulas urinarias con sistemas de criocirugía de tercera generación y la monitorización termoacoplada es muy rara (0.5%) en los casos de tratamiento primario.^{77, 115} Puede esperarse que ocurra incontinencia urinaria permanente en menos de un 10% de los pacientes.^{77, 115} En el único estudio randomizado y controlado completado en donde se compara a la criocirugía contra la EBRT, los pacientes sometidos a criocirugía reportaron resultados modestamente mejores en la función urinaria a tres años después del tratamiento.²⁵⁴ En el único otro estudio randomizado que compara a la criocirugía contra la EBRT (en el cual se incluyó predominantemente a pacientes con enfermedad localmente avanzada, pero que también incluyó a pacientes con enfermedad localizada y de alto riesgo; y que fue terminado antes de alcanzar la mitad de la meta para el reclutamiento), los pacientes sometidos a criocirugía reportaron menos toxicidad gastrointestinal y molestias genitourinarias comparables en comparación con los pacientes que fueron a una EBRT.²⁶⁰ En comparaciones de cohortes no randomizadas contra la braquiterapia, los pacientes sometidos a criocirugía reportaron ligeramente menos incontinencia (11.3% contra 18.2%, respectivamente)²⁵⁷, pero resultados comparables en la función urinaria y en las molestias urinarias.²⁵⁸ En una comparación no randomizada contra una prostatectomía radical, los pacientes sometidos a criocirugía mostraron resultados modestamente mejores en la función urinaria y en las molestias a dicho nivel.²⁵⁸

HIFU Y LA TERAPIA FOCAL

El Panel recomienda que de ofrecerse el Ultrasonido Focalizado de Alta Intensidad (HIFU, high-intensity focal ultrasound) como una modalidad alternativa de tratamiento para el cáncer de próstata localizado, ello deberá hacerse dentro del contexto de un estudio clínico. Hacen falta estudios prospectivos randomizados o comparativos contra otras modalidades de tratamiento. Los resultados oncológicos a cinco años que han sido publicados son variables; y son atribuibles a la falta de consenso acerca de los criterios para una respuesta objetiva.⁷⁸ Sin embargo, se ha reconocido que el nivel nadir del PSA después de tomar un HIFU de la glándula en su integridad es predictivo de una recurrencia bioquímica.²⁶¹ El Panel espera los resultados de estudios clínicos comparativos bien diseñados para definir el papel apropiado de esta tecnología en el manejo del cáncer de próstata localizado. Se ha asociado a la ablación total de la próstata utilizando el HIFU con o sin una ADT neoadyuvante de corto plazo con una incidencia comparable de las siguientes instancias: incontinencia después del tratamiento, estrechamiento del cuello vesical/de la uretra y de fístulas rectouretrales.²⁶²

La terapia focal está basada en el concepto que señala que, si bien el cáncer de próstata puede presentarse como una enfermedad multifocal al interior de la glándula prostática, algunos pacientes podrán tener una lesión intraprostática única índice significativa. Esta lesión índice podrá estar asociada con los nidos más agresivos del cáncer al interior de la glándula; y podrán ser el blanco más apropiado para el tratamiento. Un prerrequisito para la terapia focal involucra un mapeo avanzado de las lesiones dentro de la próstata. Ello puede lograrse con una biopsia por saturación; o, más comúnmente, con estudios de MRI más una biopsia focalizada, o con un mapeo transperineal tridimensional, a fin de identificar a los pacientes apropiados con enfermedad clínicamente significativa, para ofrecer un blanco índice apropiado; y para proporcionar un objetivo apropiado para los estudios (scan) o las biopsias en el seguimiento.^{118, 125}

La terapia focal involucra una destrucción zonal o subtotal de la próstata mediante criocirugía, HIFU u otras técnicas ablativas focales, con el propósito de minimizar la toxicidad del tratamiento. El Panel reconoce que la terapia ablativa focal es de un interés significativo para los pacientes y los médicos, puesto que puede ofrecer beneficios en términos de la calidad de vida para pacientes seleccionados que tienen una lesión índice solitaria bien definida. Sin embargo, el Panel recomienda que, si se ofrece una terapia focal como una modalidad alternativa de tratamiento para el cáncer de próstata localizado, ello deberá hacerse solamente dentro del contexto de un estudio clínico. Los estudios iniciales con un seguimiento de corto plazo sugieren que puede alcanzarse una erradicación efectiva de la enfermedad en el volumen tratado.^{118, 124} Se ha publicado una revisión sistemática sobre la terapia focal, a fin de proporcionar alguna información acerca de los resultados clínicos que pueden esperarse con la aplicación de una terapia focal.¹²⁴ Sin embargo, deberá observarse que hace falta información referente a un seguimiento por un tiempo prolongado. El Panel reconoce que existe preocupación acerca del potencial para que exista enfermedad multifocal no detectada; y, en consecuencia, que ésta se encuentre oculta, sea clínicamente significativa y no haya sido tratada. En la actualidad hace falta una confirmación de la efectividad desde el punto de vista oncológico; y ello requerirá que se realicen estudios prospectivos con un seguimiento a largo plazo.

57. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que estén considerando someterse a una terapia focal o a un HIFU, que estas opciones de tratamiento carecen de evidencia contundente que sustente su eficacia. (Opinión de Expertos)

El Panel reconoce que las terapias nuevas, incluyendo al HIFU y a una ablación focal de la próstata podrán proporcionar ventajas en la calidad de vida para los pacientes en comparación con la cirugía y la radioterapia. Sin embargo, existe una falta de consenso acerca de los criterios para una respuesta objetiva, información oncológica a largo plazo muy limitada; y, lo más importante, no hay información comparativa referente a la efectividad con respecto a los tratamientos tradicionales disponibles. Para los pacientes con enfermedad de riesgo intermedio y de alto riesgo que han sido tratados con un HIFU, se ha demostrado que una ADT neoadyuvante reduce la recurrencia de los niveles del PSA, pero se desconoce su efectividad oncológica a largo plazo.²⁶² Para la terapia focal, los reportes iniciales con un seguimiento a corto plazo demuestran una erradicación efectiva de la enfermedad en las áreas tratadas en pacientes apropiadamente seleccionados. Los estudios en donde se realizó una biopsia del volumen o del lado tratado guiada por ultrasonido transrectal (TRUS, trans-rectal ultrasound) de acuerdo con el protocolo, se identificó un cáncer clínicamente significativo en una minoría (<14%) de los pacientes.^122-,123,124 Una conferencia de consenso reciente reconoce que, con una experiencia creciente, el volumen de la próstata podrá no ser un determinante primario para negar la realización de una terapia focal.²⁶³ Sin embargo, dada la preocupación acerca del potencial para la presencia de enfermedad multifocal oculta no detectada y no tratada, actualmente hace falta un acuerdo acerca de criterios de valoración contundentes y la confirmación de la efectividad oncológica en series de mayor magnitud con un seguimiento más prolongado. Al conversar acerca de tales tratamientos nuevos, tales como el HIFU y la terapia focal, los médicos deberán informar a los pacientes acerca de la falta de resultados oncológicos contundentes a largo plazo y sobre cómo ello se relaciona con la propia expectativa de vida de los pacientes y con el potencial significativo para desarrollar una recurrencia y/o el desarrollo de un nuevo cáncer de próstata. También deberá informarse a los pacientes que aún no se define el tratamiento apropiado para la progresión de la enfermedad y para el riesgo de progresión de las metástasis.

58. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que estén considerando someterse a un HIFU, que aun cuando el HIFU ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Drogas (FDA, Food and Drug Administration) para la destrucción del tejido prostático, no ha sido aprobado explícitamente para el tratamiento del cáncer de próstata. (Opinión de Expertos)

La mayoría de los tratamientos para el cáncer de próstata, tales como la cirugía, la radiación y la criocirugía, son previos a las regulaciones obligatorias de la FDA. En consecuencia, para el momento en que la FDA comenzó a controlar qué tratamientos podían administrarse, la totalidad de estas tres terapias fueron consideradas como aprobadas para el cáncer de próstata. Sin embargo, éste no fue el caso con el HIFU. Se hicieron intentos iniciales para lograr la aprobación del HIFU para el tratamiento del cáncer de próstata. Con este objetivo, la FDA indicó que se realice un estudio clínico comparando el HIFU contra otro tratamiento similar; y se eligió a la criocirugía. Sin embargo, debido a un pobre reclutamiento, el estudio en mención nunca fue completado. En discusiones adicionales con la FDA, se consideró que la FDA podrá aceptar una indicación alternativa para el HIFU – la destrucción del tejido prostático. Por tanto, después de tramitar una solicitud revisada, finalmente, el 9 de Octubre del 2015 la FDA aprobó el uso del HIFU para la destrucción del tejido prostático. Hasta la fecha, el HIFU aún no se encuentra aprobado para el tratamiento del cáncer de próstata.

Tal como se ha observado, ningún otro tratamiento moderno para el cáncer de próstata tenía que obtener aprobaciones regulatorias similares. En consecuencia, el hecho de que el HIFU no está aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer de próstata no necesariamente significa que sea inferior a otros tratamientos. Sin embargo, el hecho de que no haya sido aprobado tiene implicaciones para los pacientes. Si bien la discusión acerca de los costos del manejo se encuentra más allá de la competencia del Panel, éste acordó que deberá informarse a los pacientes acerca de la falta de aprobación por parte de la FDA para el tratamiento del cáncer de próstata con esta modalidad; y de las implicaciones potenciales de esta disposición.

59. Los médicos deberán advertir a los pacientes con cáncer de próstata localizado que estén considerando someterse a HIFU, que la localización del tumor puede influir en la evolución desde el punto de vista oncológico. Limitar el tratamiento al área apical para minimizar la morbilidad aumenta el riesgo para la persistencia del cáncer. (Recomendación Moderada; Nivel de la Evidencia: Grado C)

Los médicos podrán tener dificultades para realizar una ablación total de los tumores localizados en la parte anterior de la próstata en los pacientes con volúmenes de la próstata mayores de 40 gramos, debido a la longitud focal limitada de la tecnología del HIFU. Los estudios de MRI tomados después del tratamiento han demostrado un margen de tejido de la parte anterior no tratado en estos pacientes.²⁶⁴ Adicionalmente, para minimizar una posible injuria térmica en el esfínter uretral externo y el riesgo para que ocurra incontinencia, es una práctica común inicial el HIFU en una localización a varios milímetros proximal a la cápsula apical; y confiar en la difusión del calor para hacer la ablación del margen apical. Sin embargo, ello puede aumentar el riesgo de tener un tratamiento incompleto en los pacientes con tumores apicales. Empleando un margen apical de seguridad de 6 mm, Boutier et al. reportaron a 99 pacientes (volumen promedio de la próstata, 24 gramos) que fueron sometidos a biopsias sistemáticas de la próstata entre 3 a 6 meses después del tratamiento.²⁶⁵ De los pacientes con un cáncer residual, un 60% de las lesiones estuvieron localizadas en los sextantes apicales, un 24% en la parte media de la glándula; y un 16% en la base.

Existe información limitada que sugiere que la ablación de la glándula en su integridad con un HIFU no es óptimamente apropiada para los varones con un volumen prostático >40 g debido a una longitud focal limitada de esta tecnología y a las mayores frecuencias de retención urinaria. El volumen promedio de la próstata en virtualmente todas las series de HIFU es menor de 40 gramos. Ello se debe a la longitud focal limitada de esta tecnología, lo cual evita su capacidad para tratar una extensión anterior del tumor, llevando a incrementos en el tiempo de duración del procedimiento; y a mayores frecuencias de retención urinaria.^{78, 262} Una TURP o una ADT neoadyuvante antes de realizar el HIFU en los pacientes con próstatas de gran volumen puede evitar la retención urinaria después del procedimiento y reducir el volumen de la glándula prostática.^78,266

60. Como el cáncer de próstata a menudo es multifocal, los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que estén considerando someterse a una terapia focal, que dicha modalidad de tratamiento puede no ser curativa; y que podrá ser necesario un tratamiento adicional para el cáncer de próstata. (Opinión de Expertos)

La hipótesis que señala que hay que tratar solamente la lesión dominante para minimizar la toxicidad es atractiva para los pacientes y para los médicos.118^{, 267} Sin embargo, el Panel está de acuerdo en que deberá ofrecerse consejería a los pacientes señalando que un subgrupo de cánceres no índice en la próstata pueden ser de un mayor grado; y, que de no ser tratados, representan riesgo.¹¹⁸ Adicionalmente, deberá informarse a los pacientes que no existe consenso acerca de los criterios para establecer una respuesta objetiva. La opinión prevalente es que los pacientes deberán ser sometidos a una biopsia dirigida y siguiendo un patrón aproximadamente a un año después del tratamiento, a fin de hacer una evaluación en busca de cáncer residual viable. Valores crecientes del PSA o la presencia de áreas sospechosas en un estudio de mpMRI también deberán llevar a que se realice una biopsia.²⁶³ Podrá detectarse un cáncer residual clínicamente significativo mediante la toma de biopsias dirigidas en un porcentaje pequeño pero significativo de pacientes que requieran una terapia adicional.^{123, 263} También deberá informarse a los varones lo siguiente: que después de cualquier tratamiento focal o ablativo, se seguirá requiriendo tomar biopsias de seguimiento.

V.EXPECTATIVAS POR LOS RESULTADOS Y EL MANEJO

EFECTOS COLATERALES DEL TRATAMIENTO Y CALIDAD DE VIDA RELACIONADA CON LA SALUD

61. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que ocurre disfunción eréctil en muchos pacientes después de una prostatectomía o tras administrar radiación; y que no habrá eyaculación a pesar de retener la capacidad para alcanzar un orgasmo, mientras que la simple observación no causa tal disfunción sexual. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado B)

Al ofrecer consejería a los pacientes acerca de efectos potenciales en la calidad de vida después de las diferentes opciones para el tratamiento, es importante proporcionar información basada en las modernas tecnologías para la terapia- Como las tecnologías quirúrgicas y de radiación han evolucionado significativamente a lo largo del tiempo, los resultados en la calidad de vida de los pacientes tratados en una época anterior probablemente no representan los resultados de los pacientes tratados en la actualidad.

En un estudio prospectivo acerca de la calidad de vida, las erecciones de pobre calidad aumentaron, de un 14% de los pacientes (antes del tratamiento) a un 58% a 2 años después de una prostatectomía radical (aumento de 44%), de 37% a 60% después de una EBRT (incremento de 23%); y de un 30% a un 51% después de una braquiterapia (aumento de un 21%).³² Mientras que los pacientes pueden dejar de eyacular después de haber recibido tratamientos quirúrgicos o con, muchos conservan la capacidad de alcanzar un orgasmo.³² Las proporciones de pacientes que reportaron tener dificultades con alcanzar un orgasmo desde antes del tratamiento a 2 años estuvieron entre un 12% a un 42% (prostatectomía radical), de un 32% a un 50% (radioterapia con haces externos); y de un 24% a un 45% (braquiterapia). Adicionalmente, puede ocurrir climacturia en un 30% de los pacientes después de haber sido sometidos a una prostatectomía radical.²⁶⁸

El curso en el tiempo de la disfunción sexual difiere entre la prostatectomía radical y el tratamiento con radiación (tanto la EBRT como la braquiterapia). La prostatectomía radical causa un empeoramiento inmediato de la función sexual, con una recuperación a más de dos años posteriormente.^32,52 La EBRT y la braquiterapia causan una declinación aguda más modesta de la función sexual después del tratamiento, también con una recuperación parcial posteriormente.^{32, 52} La adición de una ADT a la prostatectomía o la radioterapia contribuye con la disfunción sexual.³² Se comparó a la disfunción eréctil de la radioterapia más tres a seis meses de una ADT contra una prostatectomía radical en un estudio randomizado.⁵² Aproximadamente un 67% de los varones reportaron erecciones lo suficientemente firmes como para tener relaciones sexuales al inicio; y esta cifra declinó a un 17% a 6 años después de una prostatectomía radical, a un 27% después de una radioterapia más una ADT; y a 30% en el grupo que se quedó bajo una monitorización activa. Un estudio realizado en pacientes diagnosticados en los años 1994-95 y que evaluó la calidad de vida reportada por los pacientes en el largo plazo demostró que la función sexual fue similar después de una prostatectomía radical y una EBRT, entre 5 a 15 años después del tratamiento.⁵³

No ofrecer un tratamiento (vigilancia activa u observación cautelosa) no causa disfunción sexual en una forma directa, excepto por un empeoramiento del funcionamiento y los síntomas relacionados con el envejecimiento.

62. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que ocurren problemas urinarios irritativos u obstructivos a largo plazo en un subgrupo de pacientes después de un manejo de observación o tras la vigilancia activa o después de administrar radiación, en tanto que la prostatectomía puede aliviar una obstrucción urinaria previamente existente. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado B)

Un subgrupo pequeño pero significativo (10-20%) de varones con cáncer de próstata localizado tiene síntomas obstructivos problemáticos del tracto urinario bajo en el momento del diagnóstico del cáncer; y una cifra similar desarrollará síntomas obstructivos de novo estando en observación o bajo vigilancia, así como después de un tratamiento con radioterapia o ablativo.^{47, 51, 269-271}Los síntomas obstructivos preexistentes del tracto urinario pueden ser aliviados por una prostatectomía, lo cual representa un escenario clínico notable, en donde realizar una prostatectomía para un cáncer de próstata localizado puede dar como resultado une mejora antes que un deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud.^{269, 271}

63. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que la criocirugía de la glándula en su integridad está asociada con efectos colaterales más serios en la esfera sexual y con efectos colaterales urinarios e intestinales/rectales similares a los que se han observado después de la radioterapia. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado B)

En un único estudio clínico randomizado que comparó a la EBRT contra la criocirugía,⁷⁶ la función sexual en el corto plazo fue peor con la criocirugía en comparación con la EBRT.²⁵⁴ A 3 años, los varones en el grupo sometido a criocirugía experimentaron puntajes más bajos para la función sexual en comparación con los que recibieron una EBRT (16.0 contra 36.7, p<0.001), no hubo diferencias en los puntajes de la función intestinal; y los varones en el grupo que recibió la EBRT tuvieron puntajes de la función urinaria ligeramente más bajos en comparación con los que fueron sometidos a criocirugía (88.6 contra 93.0, p= 0.049), pero esta diferencia es de un significado clínico cuestionable. Hacen falta resultados de esta investigación con un seguimiento más prolongado que comparen estos efectos colaterales de la criocirugía y la EBRT.

Tres estudios no randomizados y de baja calidad compararon a la criocirugía contra la braquiterapia en cuanto a las esferas urinaria, intestinal y sexual.^{257, 258, 272} Los hallazgos no fueron consistentes. En un estudio, los pacientes tratados con braquiterapia tuvieron significativamente más incontinencia y disfunción sexual, pero menos eventos intestinales, en comparación con los pacientes con criocirugía.²⁵⁷ En otro estudio, los pacientes sometidos a criocirugía tuvieron más incontinencia en comparación con los que fueron tratados con braquiterapia (tasa a 10 años con la braquiterapia, 0.61 contra 2.44 con criocirugía).²⁷² En el tercer estudio, los autores no realizaron una prueba para determinar la significancia estadística de esta comparación, de manera tal que los resultados no son concluyentes para la evolución en las esferas intestinal, orina y sexual.²⁵⁸

64. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que ocurre incontinencia urinaria temporal en la mayoría de los pacientes después de una prostatectomía; y que persiste a largo plazo en un subgrupo pequeño pero significativo, más que durante el manejo con observación o en la vigilancia activa o después de administrar radiación. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado A)

La incontinencia urinaria es un efecto colateral bien conocido de la prostatectomía radical. La magnitud de la incontinencia urinaria es más profunda durante los primeros meses después de una prostatectomía, cuando la incontinencia es bastante común; y durante este tiempo la calidad de vida en el dominio urinario es significativamente peor después de una prostatectomía en comparación con lo observado en los pacientes que son sometidos a radioterapia o que se quedan en vigilancia (lo cual no está asociado con una incontinencia precoz). Notablemente, la incontinencia urinaria cede hasta ser mínima o que no causa ninguna molestia para la mayoría de los varones a un año después de la prostatectomía. A más de un año después del tratamiento, la incontinencia urinaria es moderadamente (o más) molestosa para un 5-25% de los varones, mientras que los síntomas urinarios obstructivos o irritativos son similarmente molestosos para un 5-15% de los varones después de una radioterapia o durante la vigilancia activa. Se ha demostrado este patrón de incontinencia urinaria y de su recuperación después de una prostatectomía, en contraste con el patrón de síntomas obstructivos e irritativos durante la vigilancia o después de la radioterapia, en múltiples estudios randomizados y controlados, así como en estudios prospectivos multicéntricos.^{32, 51, 52, 64, 271, 273}

65. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que la proctitis temporal después de la radiación persiste en algunos pacientes en el largo plazo, en un subgrupo pequeño pero significativo; y que ello es raro durante la observación o en la vigilancia activa, o después de la prostatectomía. (Recomendación Contundente; Nivel de la Evidencia: Grado A)

Al ofrecer consejería a los pacientes acerca de los efectos potenciales en la calidad de vida después de utilizar diferentes opciones de tratamiento, es importante proporcionar información basada en las tecnologías modernas para el tratamiento. Como las tecnologías para el tratamiento quirúrgico y con radiación han evolucionado significativamente a lo largo del tiempo, los resultados de la calidad de vida de los pacientes tratados en una época anterior probablemente no representan los resultados de los pacientes tratados en la actualidad.

Un estudio randomizado y prospectivo que comparó a la vigilancia activa, la prostatectomía radical y una radioterapia conformacional en 3 dimensiones (3D) reportó los resultados referentes a la calidad de vida en estos tres grupos de pacientes.⁵² La proporción de pacientes que reportaron deposiciones sueltas aumentó después de la radioterapia (de 15.6% al inicio a 25.1% a 6 meses, aumento absoluto de 9.5%), pero que posteriormente declinó a los niveles iniciales (15.5%) a 72 meses de seguimiento. Las deposiciones con sangre también aumentaron modestamente después de la radioterapia, de 1.6% al inicio, a 5.6% a 72 meses de seguimiento (aumento absoluto de 4.0%). Otro estudio publicado en el año 2008, realizado en pacientes que recibieron  una IMRT demostró que el aumento absoluto dese el inicio hasta a 2 años en las siguientes complicaciones fueron los siguientes: deposiciones con sangre, 4%; dolor rectal, 2%; urgencia intestinal, 13%, frecuencia intestinal, 8%; e incontinencia en el 1%.³² Los aumentos en los síntomas son similares después de la braquiterapia.³²

Estos resultados muestran que el tratamiento con radiación causa proctitis, la cual afecta a <10% de los pacientes en cuanto a la mayoría de los síntomas. Es posible que con una tecnología más moderna en la radiación (radioterapia guiada por imágenes), el riesgo para desarrollar proctitis pudiera ser menor. No se espera que ocurra proctitis después de efectuar una prostatectomía radical o en los pacientes que no reciben ningún tratamiento.⁵²

SEGUIMIENTO DESPUÉS DEL TRATAMIENTO

66. Los médicos deberán monitorizar a los pacientes con cáncer de próstata localizado después de la terapia midiendo los niveles del PSA, aun cuando no todas las recurrencias del PSA están asociadas con enfermedad metastásica y con la mortalidad específica por el cáncer de próstata (Principio Clínico)

La terapia inicial para el cáncer de próstata localizado tiene como propósito curar el cáncer. La remisión y una posible curación se definen en forma variable; sin embargo, una definición razonable de remisión a largo plazo y una probable curación es no tener evidencia de aumento en los niveles del PSA o de progresión radiográfica a 10 años después de la terapia localizada inicial. Se define a la remisión después de una prostatectomía como un nivel nadir del PSA <0.2 ng/mL; y en el contexto de la radiación +/- una ADT, un valor nadir del PSA <2.0 ng/mL, recuperándose la testosterona si el paciente hubiera recibido previamente una ADT. Se recomienda hacer la vigilancia midiendo los niveles del PSA después de una terapia local durante por lo menos 10 años, determinándose la frecuencia de las mediciones de acuerdo con el riesgo de recaídas y las preferencias de los pacientes en cuanto a su monitorización. Puede considerarse una monitorización midiendo los niveles del PSA a más allá de 10 años en los varones con alto riesgo para desarrollar recaídas y con una larga expectativa de vida.

Deberá informarse a los pacientes que están disponibles las terapias de salvataje con potencial para lograr la curación. La terapia de salvataje después de una prostatectomía incluye a la radiación con o sin una ADT. Las tasas de curación con la radiación como salvataje varían de acuerdo con los factores de riesgo de los pacientes, tales como el puntaje de Gleason, el tiempo para la falla en los niveles de la PSA después de la prostatectomía; y el tiempo de duplicación de los valores del PSA. Las terapias de salvataje después de la radiación son heterogéneas, e incluyen a la prostatectomía, el HIFU, la criocirugía y repetir la administración de radiación. Muchos de los abordajes de salvataje después de la radiación tienen un elevado potencial para desarrollar toxicidad o tasas bajas o no claras de curación; y deberán considerarse cuidadosamente con el paciente los pros y contras para el uso de una terapia de salvataje localizada después de la radiación.

Se recomienda que el médico tratante explique cuidadosamente las metas de la terapia y la probabilidad de una curación. Adicionalmente, deberán delinearse las definiciones de la recaída después de una terapia curativa. Es importante educar al paciente acerca de la cinética de la recuperación de la testosterona después de una ADT y la elevación concomitante esperada en los niveles del PSA. La historia natural de las recaídas del cáncer de próstata es extremadamente variable. Las mediciones clínicas importantes incluyen el tiempo hasta la aparición de metástasis y la muerte por el cáncer de próstata. Deberá explicarse al paciente la definición del cáncer de próstata metastásico; y hacer una clara diferenciación de las características de la recaída en los niveles del PSA, las metástasis y la muerte a causa de la enfermedad en mención.²⁷⁴ En los casos de una recaída indolente en los niveles del PSA, o en el caso de los varones con comorbilidades podrá no requerirse alguna terapia adicional para el cáncer de próstata. A menudo los pacientes se centran en los niveles del PSA y no pueden diferenciar entre una recaída en los niveles del PSA y la muerte por el cáncer de próstata. En el contexto de una recaída indolente en los niveles del PSA, es clave que el médico tratante alivie la tensión y la ansiedad del paciente educando tanto a él como a su familia acerca de la larga historia natural de la recaída en el marcador en mención; y, en la mayor parte de los casos, en la baja probabilidad de morir por el cáncer de próstata a unos 10 años de haber recibido una terapia local.

67. Los médicos deberán informar a los pacientes con cáncer de próstata localizado acerca de sus estimaciones individualizadas de la recurrencia del cáncer de próstata después del tratamiento. (Principio Clínico)

Es esencial realizar una evaluación precisa de los riesgos de falla y éxito para el tratamiento del cáncer de próstata para ofrecer una buena consejería a los pacientes y una toma compartida de decisiones apropiada. Mientras que la sobrevida relativa a 5 años para el cáncer de próstata diagnosticado durante los años 2005 al 2011 (información más reciente) es 99% para la enfermedad localizada; muchos factores, tales como el grado y el estadio del tumor, así como la raza del paciente, su historia familiar y su edad, juegan un papel importante en la determinación del pronóstico.²⁷⁵ Para resumir la totalidad de las características personales del individuo y las características específicas del cáncer, existen diversos modelos predictivos y nomogramas que han sido publicados, los cuales ofrecen el pronóstico del estadio patológico, la recurrencia bioquímica después del tratamiento, así como el desarrollo de la enfermedad metastásica y la probabilidad de sobrevida después del tratamiento.^{276- 278} En su mayor parte, estos factores para el pronóstico se centran en las modalidades de tratamiento más comunes y basadas en evidencia, tales como la cirugía y la radioterapia, en tanto que algunas intentan predecir los resultados tales como la recurrencia bioquímica y las biopsias positivas en el seguimiento después del tratamiento con terapias tales como la criocirugía.^279-280Las pruebas genómicas pueden contribuir con la estratificación del riesgo de los varones con características patológicas adversas o que desarrollan recurrencia bioquímica después de un tratamiento inicial.^281-283

68. Los médicos deberán apoyar a los pacientes con cáncer de próstata localizado que tengan preocupaciones acerca de la sobrevida o sobre su evolución facilitando el manejo de los síntomas y estimulando a que se conecten con recursos profesionales o basados en la comunidad. (Principio Clínico)

Los recursos potenciales a considerar incluyen al apoyo psicosocial (referir a los pacientes que experimenten malestar a un[a]trabajador[a] social), grupos de apoyo locales para el cáncer de próstata; y grupos de apoyo internacionales para los pacientes con cáncer de próstata, los cuales pueden proporcionar información y apoyo adicional (por ejemplo, la Fundación de Apoyo en Urología [Urology Care Foundation], la Red de Educación en Salud de la Próstata [Prostate Health Education Network], Us TOO y ZERO – el Final del Cáncer de Próstata [the End of Prostate Cancer]). También deberá ofrecerse a los pacientes y a los sobrevivientes de cáncer de próstata programas disponibles de supervivencia para que mejore su condición funcional, al igual que satisfacer sus necesidades psicológicas y de otra índole en la salud.

VI. DIRECCIONES PARA EL FUTURO

El prolongado periodo de tiempo entre el diagnóstico del cáncer de próstata y su evolución final plantean desafíos con respecto a la oportunidad para determinar la eficacia de los nuevos enfoques para verificar el riesgo para desarrollar cáncer o realizar una intervención terapéutica. En consecuencia, la maduración de la evidencia para proporcionar una guía sólida apuntando a optimizar la atención, retarda el desarrollo de nuevas tecnologías. Sin embargo, se anticipa la aparición de nueva evidencia en diversas áreas clave, mientras que en otras se necesitan con urgencia estudios multicéntricos bien diseñados.

Se anticipa la aparición de evidencia a partir de los análisis de seguimiento del estudio randomizado ProtecT que compara la vigilancia activa, la prostatectomía y la radioterapia. La maduración de los resultados puede dilucidar la evolución en un plazo más largo (es decir, si las diferencias observadas en las metástasis clínicas entre los grupos del estudio a 10 años conducen o no a diferencias en la mortalidad subsecuente). Los análisis posteriores del estudio ProtecT también tienen el potencial para aclarar aún más el papel de la vigilancia con respecto al tratamiento entre los cánceres de riesgo bajo e intermedio. También se anticipa la aparición de evidencia a partir de ensayos clínicos que evalúan el riesgo-beneficio de la braquiterapia en comparación con la radioterapia externa (RTOG 0232), y el riesgo relativo/beneficio de la linfadenectomía ampliada en comparación con la linfadenectomía estándar durante la prostatectomía radical en pacientes con enfermedad de riesgo intermedio y alto.

Se requieren estudios prospectivos bien diseñados para optimizar la utilidad de las nuevas modalidades de estudios por imágenes (por ejemplo, MRI multiparamétrica o PET con radiotrazadores específicos para la próstata), con el fin de evaluar el riesgo/beneficio de las técnicas de ablación (por ejemplo, HIFU o tratamiento de ablación focal) y para caracterizar el impacto que puedan tener incluso intervalos limitados de deprivación de andrógenos en la calidad de vida relacionada con la salud en el largo plazo. La necesidad de caracterizar mejor los efectos a largo plazo de la ADT en la calidad de vida relacionada con la salud (HRQOL, health related quality of life) amerita un énfasis especial, ya que esta modalidad de tratamiento es parte de las opciones estándar recomendadas de manejo con radioterapia para la enfermedad de riesgo intermedio y alto; y ya es ampliamente utilizada. Necesitamos mejor evidencia para ofrecer consejería a los pacientes acerca del impacto de la deprivación de andrógenos adyuvante en la HRQOL en el largo plazo, a pesar de reconocer que los efectos sobre la vitalidad, la libido y el estado cognitivo pueden ser substanciales entre los pacientes sometidos a monoterapia con ADT.

Para facilitar el progreso en el manejo del cáncer de próstata que sea sustentado por la mejor evidencia deberemos continuar evaluando prospectivamente nuevas tecnologías conforme se vayan desarrollando.

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